آخرین مطالب

تیم تحقیقاتی در حال بررسی جهش در بزرگترین تیتین پروتئین انسانی – ScienceDaily است


تیتین یک پروتئین “تایتانیک بزرگ” است — بزرگترین در بدن انسان — که حرکات کشسانی عضلات ما از جمله قلب را ممکن می کند. جهش در ژن تیتین (TTN) که این عملکرد را مختل می کند، شایع ترین علت بیماری عضله قلب به نام کاردیومیوپاتی متسع (DCM) است که با عملکرد ضعیف پمپ مشخص می شود. با این حال، مشخص نشده بود که چرا جهش‌های TTN باعث بیماری می‌شوند، یعنی کدام پاتومکانیسم‌ها زمینه‌ساز DCM هستند. تیمی از متخصصان به سرپرستی پروفسور ولفگانگ لینکه، مدیر مؤسسه فیزیولوژی II در دانشگاه مونستر، به بینش‌های مهمی در مورد پاتومکانیسم‌های DCM به دلیل جهش TTN دست یافته‌اند که اکنون در مجله منتشر شده است. پزشکی ترجمه علوم.

“DCM می تواند دلایل مختلفی داشته باشد، اما شایع ترین آنها یک نوع خاص است TTN ولفگانگ لینکه، رهبر پروژه می گوید: جهشی به نام بریدن TTNنوع کوتاه یا TTNtv، یکی از این دو TTN آلل‌ها کوتاه می‌شوند، در حالی که الل دیگر معمولاً سالم است.” اگرچه TTNtv تقریباً یک دهه است که باعث ایجاد DCM می‌شود، اما تاکنون کشف پاتومکانیسم‌های کلیدی این بیماری طول کشیده است. ولفگانگ لینکه می‌گوید: درباره این موضوع تحقیق کنید.

این تیم با همکاری مرکز قلب و دیابت در Bad Oeynhausen، بیش از 100 نمونه بافت را از قلب‌های DCM انسان که در مرحله پایانی از کار افتاده بودند، مطالعه کردند و حدود 20 درصد را با یک TTNtv کشف کردند. با اندازه گیری محتوای پروتئین تیتین معمولی، دانشمندان دریافتند که قلب بیماران دارای TTNtv دارای تیتین نرمال کمتری نسبت به قلب های DCM بدون TTNtv و قلب های بدون نقص اهداکنندگان عضو است. از دست دادن پروتئین تیتین معمولی باعث کاهش تعداد واحدهای انقباضی می شود که کاهش نیروی انقباضی قلب های TTNtv-DCM را توضیح می دهد. “اگر چه سالم TTN ولفگانگ لینکه توضیح می دهد که آلل حتی بیشتر از حد معمول تیتین طبیعی تولید می کند، نمی تواند کمبود یک آلل سالم دوم را جبران کند.

برای اولین بار، تیم همچنین توانست نشان دهد که قلب بیماران TTNtv حاوی پروتئین تیتین کوتاه شده است. Wolfgang Linke می افزاید: “ما نشان دادیم که این پروتئین های کوتاه شده بی فایده هستند، زیرا آنها در واحدهای انقباضی سلول های عضله قلب گنجانده نشده اند.” در عوض، پروتئین های کوتاه شده در حباب ها یا دانه های درون سلولی جمع آوری می شوند. درست مانند بیماری های تخریب کننده عصبی مانند آلزایمر، این پروتئین های انباشته می توانند سمی باشند. به طور مناسب، تیم تحقیقاتی همچنین کشف کردند که سلول‌های عضلانی قلب بیماران مبتلا به TTNtv-DCM با سیستم کنترل کیفیت پروتئین درون سلولی مشکل دارند، که معمولاً پروتئین‌های معیوب یا قدیمی را «پاک‌سازی» می‌کند. به نظر می‌رسد که این سیستم تحت تأثیر مقادیر زیادی پروتئین تیتین کوتاه قرار گرفته است و بنابراین به درستی عمل نمی‌کند.

ولفگانگ لینکه متقاعد شده است که “مطالعه زمینه جدیدی را در این زمینه ایجاد می کند.” در کنار توضیح پاتومکانیسم‌ها، تیم او همچنین استراتژی‌های درمانی احتمالی را برای بیماران مبتلا پیشنهاد کرد. برای این منظور، آنها از کشت سلولی عضله قلب انسان به دست آمده از بافت بیمار TTNtv که دوباره به سلول های بنیادی برنامه ریزی شده بود، استفاده کردند. “با کمک همکارانمان در گوتینگن، ما می‌توانیم نشان دهیم که سلول‌های کشت‌شده با TTNtv همان پاتومکانیسم‌های قلب بیماران TTNtv را نشان می‌دهند و مهار سیستم کنترل کیفیت پروتئین وضعیت را بدتر می‌کند. نکته مهم، کشت سلولی با یک TTNtv نسبت به افراد سالم نیروی انقباضی کمتری ایجاد کرد اما ویرایش ژن با استفاده از CRISPR-Cas9 جهش را ترمیم کرد و نیروی انقباضی را نجات داد. اگرچه ویرایش ژنتیکی به این شکل در بیماران هنوز امکان‌پذیر نیست، مطالعه ما نشان می‌دهد که اصولاً بیماران می‌توانند با استفاده از این روش درمان شوند. ولفگانگ لینکه توضیح می دهد که رویکرد.

منبع داستان:

مواد ارائه شده توسط دانشگاه مونستر. توجه: محتوا ممکن است برای سبک و طول ویرایش شود.