محققان مجتمع پروتئینی را که برای کمک به کنترل مرگ سلولی حیاتی است – شناسایی کردند

دکتر ژیگائو وانگ، دانشیار علوم قلب و عروق در کالج پزشکی مورسانی دانشگاه بهداشت فلوریدا جنوبی (USF Health)، فرآیندهای مولکولی پیچیده ای را که زمینه نکروپتوز را تشکیل می دهد، مطالعه می کند که ویژگی های آپوپتوز (مرگ سلولی تنظیم شده یا برنامه ریزی شده) و نکروز (غیرقابل تنظیم) را ترکیب می کند. مرگ سلولی).

در طی نکروپتوز، سلول های در حال مرگ پاره می شوند و محتویات خود را آزاد می کنند. این سیگنال‌های هشدار را به سیستم ایمنی ارسال می‌کند و سلول‌های ایمنی را برای مبارزه با عفونت یا محدود کردن آسیب تحریک می‌کند. نکروپتوز بیش از حد می تواند در برخی از بیماری ها مانند سکته مغزی یا حمله قلبی، زمانی که سلول ها به دلیل خون رسانی ناکافی می میرند، یا در بیماری کووید-19 شدید، زمانی که پاسخ شدید به عفونت باعث آسیب اندام یا حتی مرگ می شود، مشکل ساز باشد.

یک مطالعه پیش بالینی جدید توسط دکتر وانگ و همکارانش در مرکز پزشکی جنوب غربی دانشگاه تگزاس، یک مجموعه پروتئینی حیاتی برای تنظیم آپوپتوز و نکروپتوز شناسایی می‌کند که به عنوان زیرواحد تنظیمی پروتئین فسفاتاز 1 گاما 3G/پروتئین فسفاتاز 1 (PPP1R3G/PP1γ یا PPP1) شناخته می‌شود. پیچیده). یافته های محققان نشان می دهد که مهارکننده ای که این مجموعه پروتئینی را هدف قرار می دهد ممکن است به کاهش یا جلوگیری از نکروپتوز بیش از حد کمک کند.

این مطالعه در 3 دسامبر 2021 گزارش شد ارتباطات طبیعت.

دکتر وانگ، محقق اصلی این مطالعه، یکی از اعضای مؤسسه قلب سلامت USF، گفت: “مرگ سلولی فرآیند بسیار پیچیده ای است، که به لایه های روی لایه ترمز نیاز دارد تا از مرگ سلول های بیش از حد جلوگیری شود.” اگر می‌خواهید از سلول‌ها در برابر مرگ بیش از حد محافظت کنید، پس کمپلکس پروتئینی که ما در این مطالعه شناسایی کردیم یکی از چندین مرحله است که باید کنترل کنید.»

دکتر وانگ و همکارانش آزمایش‌هایی را با استفاده از سلول‌های انسانی و مدل موش انجام دادند که از طوفان سیتوکین که در برخی از بیماران مبتلا به عفونت شدید COVID-19 دیده می‌شود، تقلید کرد. آنها غربالگری کل ژنوم CRISPR را برای تجزیه و تحلیل چگونگی تغییر عملکرد سلول، به ویژه مرگ سلولی، هنگام از بین رفتن (غیرفعال) یک ژن، اعمال کردند.

پروتئین کیناز تعامل گیرنده (RIPK1) نقش مهمی در تنظیم التهاب و مرگ سلولی دارد. بسیاری از مکان‌های روی این پروتئین با افزودن فسفات (فرآیندی به نام فسفوریلاسیون) برای سرکوب فعالیت آنزیم مرگ سلولی RIPK1 اصلاح می‌شوند. چگونگی حذف فسفات از سایت های RIPK1 (دفسفوریلاسیون) برای بازگرداندن مرگ سلولی، به درستی درک نشده است. دکتر وانگ و همکارانش کشف کردند که PPP1R3G فسفاتاز 1 گاما (PP1γ) را برای حذف مستقیم فسفوریلاسیون های مهارکننده RIPK1 که فعالیت آنزیم RIPK1 و مرگ سلولی را مسدود می کند، جذب می کند و در نتیجه باعث ارتقاء آپوپتوز و نکروپتوز می شود.

دکتر وانگ از تشبیه ترمز خودرو استفاده می کند تا توضیح دهد که در این مطالعه چه اتفاقی در رابطه با تعادل بقا و مرگ سلولی می افتد: RIPK1 موتوری است که ماشین مرگ سلولی (خودرو) را به حرکت در می آورد. فسفوریلاسیون ترمز را اعمال می کند (ماشین را متوقف می کند) تا از مرگ سلول ها جلوگیری کند. ماشین (ماشین مرگ سلولی) تنها در صورتی می تواند به جلو حرکت کند که فسفوریلاسیون RIPK1 توسط مجتمع پروتئینی PPP1R3G روشن شود که ترمز را آزاد می کند.

وی گفت: در این مورد، فسفوریلاسیون عملکرد مرگ سلولی پروتئین RIPK1 را مهار می کند، بنابراین سلول های بیشتری زنده می مانند. دفسفوریلاسیون مهار را از بین می برد و به RIPK1 اجازه می دهد تا عملکرد مرگ سلولی خود را فعال کند.

محققان نشان دادند که یک برهمکنش خاص پروتئین-پروتئین – یعنی اتصال PPP1R3G به PP1γ – RIPK1 و مرگ سلولی را فعال می کند. علاوه بر این، با استفاده از یک مدل موش برای “طوفان سیتوکین” در انسان، آنها موش های ناک اوت را کشف کردند که دارای کمبود بودند. Ppp1r3g در برابر سندرم پاسخ التهابی سیستمیک ناشی از فاکتور نکروز تومور محافظت شدند. این موش‌های ناک اوت آسیب بافتی به‌طور قابل‌توجهی کمتر و نرخ بقای بسیار بهتری نسبت به موش‌های نوع وحشی با سندرم التهابی ناشی از TNF و تمام ژن‌هایشان دست‌نخورده داشتند.

دکتر وانگ گفت، به طور کلی، این مطالعه نشان می‌دهد که مهارکننده‌هایی که مسیر PPP1R3G/PP1γ را مسدود می‌کنند می‌توانند به پیشگیری یا کاهش مرگ و میر و آسیب شدید ناشی از بیماری‌های مرتبط با التهاب، از جمله بیماری‌های قلبی، اختلالات خودایمنی و COVID-19 کمک کنند. آزمایشگاه او با دکتر جیانفنگ کای، پروفسور دپارتمان شیمی USF، برای غربالگری و شناسایی ترکیبات پپتیدی که به طور مؤثری مجموعه پروتئینی PPP1R3G را مهار می کنند، کار می کند. آنها امیدوارند که به داروهایی امیدوار شوند که ممکن است از تخریب گسترده سلول های عضله قلب ناشی از حملات قلبی جلوگیری کنند.

این تحقیق با کمک های مالی بنیاد ولچ و موسسه ملی علوم پزشکی عمومی، بخشی از موسسه ملی بهداشت، حمایت شد.