[ad_1]

محققان دو تیم تحقیقاتی مستقل کشف کرده‌اند که چگونه مکان‌یابی نادرست پروتئینی به نام TDP-43 دستورالعمل‌های ژنتیکی UNC13A را تغییر می‌دهد و یک هدف درمانی احتمالی را فراهم می‌کند که همچنین می‌تواند پیامدهایی در درمان اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) و زوال عقل فرونتومپورال داشته باشد. FTD) و سایر اشکال زوال عقل. ALS و FTD دو اختلال نورودژنراتیو هستند که در بسیاری از موارد با مکان‌یابی نادرست TDP-43 مرتبط می‌شوند، جایی که به‌جای قرار گرفتن در هسته سلولی که ژن‌ها در آنجا فعال می‌شوند، در خارج از هسته در چندین بیماری تخریب‌کننده عصبی تجمعاتی را تشکیل می‌دهند. جهش‌های نادر در ژن TDP-43 باعث ایجاد ALS می‌شوند، اما تقریباً همه موارد ALS نشان‌دهنده مکان‌یابی نادرست TDP-43 هستند. مطالعات در منتشر شد طبیعت.

دکتر توماس چیور، مدیر برنامه در موسسه ملی اختلالات عصبی و سکته مغزی (NINDS) گفت: بیماران ALS و FTD مدت‌هاست که در مطالعات ژنتیکی به دنبال تغییراتی در ژن‌هایی که ممکن است در خطر ابتلا به بیماری نقش داشته باشند، شرکت کرده‌اند. در اینجا، دو تیم تحقیقاتی مستقل را می‌بینیم که برای توضیح اینکه چگونه یکی از این تغییرات می‌تواند عامل مهمی در ایجاد یک کلاس کامل از بیماری‌های عصبی و همچنین یک هدف درمانی بالقوه باشد، همگرا می‌شوند.

یک مطالعه، که با همکاری آزمایشگاه‌های مایکل وارد، MD، Ph.D، دانشمند مؤسسه ملی بهداشت NINDS، و پیترو فراتا، دکترا، استاد دانشگاه کالج لندن، بیماری نورون حرکتی کوئین مربع است. مرکز در بریتانیا، در ابتدا نورون های رشد یافته آزمایشگاهی مشتق شده از سلول های بنیادی پرتوان القایی انسان (iPSCs) را مورد بررسی قرار داد – سلول های بنیادی ایجاد شده از نمونه بافت بیمار، اغلب پوست یا خون. محققان با استفاده از ابزارهای ژنتیکی قدرتمند، نورون‌هایی ساختند که پروتئین TDP-43 بسیار کمتری نسبت به حالت عادی می‌ساختند، و این منجر به ظاهر شدن توالی‌های mRNA غیرطبیعی شد که در دستورالعمل‌های مورد استفاده برای ساخت چندین پروتئین دیگر قرار گرفتند. این توالی‌های غیرطبیعی درج‌شده، که اگزون‌های رمزی نامیده می‌شوند، می‌توانند منجر به یک پروتئین معیوب شوند یا حتی می‌توانند از ساخت پروتئین جلوگیری کنند.

ژن UNC13A برای حفظ ارتباطات بین نورون ها مهم است و نشان داده شده است که یک عامل خطر برای ALS و FTD است. UNC13A همچنین یکی از توالی‌های mRNA است که در هنگام کاهش TDP-43 حاوی اگزون‌های رمزی بود، و اگزون‌های رمزی نیز در نورون‌های گرفته شده از بافت پس از مرگ بیماران ALS و FTD مشاهده شد. این یافته ها به طور مستقیم یک عامل خطر ثابت برای ALS و FTD را با از دست دادن TDP-43 مرتبط می کند.

دکتر وارد گفت: “ما بر اساس سال ها تحقیق ژنتیکی که مشخص کرد UNC13A در بیماری نورون حرکتی و FTD نقش دارد و با یافته های زیست شناسی مولکولی جدید که تایید می کند که این ژن برای روند بیماری کاملاً اساسی است، حمایت کرد.”

در همان زمان، آرون گیتلر، دکترا، استاد دانشگاه استنفورد در استنفورد، کالیفرنیا، و آزمایشگاه او، به همراه تیمی به رهبری لن پتروچلی، دکتری، استاد کلینیک مایو در جکسونویل، فلوریدا، همچنین به تأثیرات ناشی از از دست دادن TDP-43 که به FTD و ALS مربوط می شود نگاه می کنیم. آنها ابتدا مجموعه داده های موجود را که در آن نورون های پس از مرگ بیماران مبتلا به FTD یا ALS بر اساس اینکه هسته آنها حاوی TDP-43 است طبقه بندی شدند، تجزیه و تحلیل کردند. هنگامی که ژن‌ها بین نورون‌های با و بدون TDP-43 مقایسه شدند، UNC13A دوباره به عنوان یکی از مواردی که به طور قابل‌توجهی تحت تأثیر از دست دادن TDP-43 قرار گرفت، ظاهر شد. از بین بردن TDP-43 در سلول‌های سالم نیز اگزون‌های رمزی را به ژن UNC13A وارد کرد که نشان می‌دهد این یک اثر مستقیم بر خود ژن است. آنها همچنین نشان می‌دهند که تفاوت‌های کد ژنتیکی در گونه‌های UNC13A که با FTD و ALS مرتبط هستند، در جایی رخ می‌دهند که اگزون مرموز قرار دارد. مشخص است که مکان یابی نادرست TDP-43 به طور مشابه باعث اتصال اگزون رمزی به ژن دیگری می شود که پروتئین استاتمین 2 را کد می کند، که در نورون حرکتی تخلیه شده و در تخریب عصبی نقش دارد. هر دو مطالعه نشان می‌دهند که توسعه ابزاری برای افزایش سطح UNC13A یا استاتمین 2 ممکن است در جلوگیری از مرگ نورون‌ها در این اختلالات غم انگیز مؤثر باشد.

مکان یابی نادرست TDP-43 در سایر بیماری های دژنراتیو، از جمله بیماری آلزایمر، انسفالوپاتی تروماتیک مزمن (CTE)، غالب لیمبیک، انسفالوپاتی TDP-43 وابسته به سن (LATE) و میوپاتی اینکلوژن بدن دیده می شود، که نشان می دهد این یافته ها می تواند به آن دسته از افراد تعمیم یابد. شرایط نیز

این مطالعات تا حدی توسط برنامه تحقیقات درون دانشگاهی در NINDS و کمک های مالی از NINDS (NS097263، NS097273، NS123743، NS084974، NS104437، NS120992، و NS113636 و NS113636 (NS113636، NS113636، NS113636) و مؤسسه ملی NINDS (NS097263، NS097273، NS123743، NS084974، NS120992، و NS113636) و انستیتوی ملی 67301، و 113636.

[ad_2]