[ad_1]

حل معمای ژن سرسخت و رایج سرطان

تصویر میکروسکوپی که بخش‌هایی از گیرنده HER2 را نشان می‌دهد که در داخل سلول‌ها (سبز) و خارج سلول‌ها (قرمز) در فرآیندی به نام دیمر شدن با یکدیگر تماس دارند. فقدان رنگ قرمز نشان می‌دهد که سلول‌هایی با سطوح بالای HER2 می‌توانند مقدار زیادی دیمر در نیمه‌های داخلی خود داشته باشند، که به حفظ سرطان کمک می‌کند، بدون هیچ گونه دیمریزاسیون نیمه‌های بیرونی‌شان. اعتبار: UCSF

یکی از موفقیت‌های مهم دهه‌ها تحقیقات سرطان، توسعه داروهایی بوده است که به طور خاص انکوژن‌ها را غیرفعال می‌کنند، ژن‌هایی که عملکرد غیرطبیعی دارند و باعث می‌شوند سلول‌ها رفتار نامنظم، بدخیم و تومور ایجاد کنند. این داروها درمان های بسیار موثری برای سرطان های ناشی از انکوژن ها هستند.

آنتی بادی های مونوکلونال یکی از کلاس های اصلی داروها و پایه اصلی در عرصه درمانی سرطان هستند. چنین داروهایی می توانند به پروتئین هدف خاصی متصل شده و عملکرد آن را متوقف کنند. داروهای مولکولی کوچک، یکی دیگر از پایه‌های اصلی درمان‌های سرطان، داروهای مصنوعی هستند که می‌توانند به گونه‌ای طراحی شوند که در جیب‌های خاصی از پروتئین‌ها قرار بگیرند و از عملکرد آنها جلوگیری کنند.

با این حال، موفقیت با این نوع درمان‌ها برای پروتئین HER2، محرک بسیار مهم سرطان سینه و بسیاری از انواع دیگر سرطان، گریزان است. داروهای آنتی بادی مانند Herceptin یا Perjeta برای غیرفعال کردن HER2 ساخته شده اند، اما به نظر می رسد در انجام این کار بسیار ضعیف هستند. بسیاری دیگر تلاش کرده‌اند تا آنتی‌بادی‌هایی تولید کنند که HER2 را غیرفعال کند، اما موفقیت‌آمیز نبود. بسیاری از داروهای مولکولی کوچک نیز برای غیرفعال کردن HER2 ساخته شده‌اند، اما آنها فقط اثرات ضعیفی دارند.

دکتر مارک موسر، پزشک و دانشمند در مرکز جامع سرطان خانواده هلن دیلر UCSF، اخیراً دو مطالعه را در گزارش های سلولی که در نهایت رمز و راز پیرامون این انعطاف‌پذیری در HER2 را حل می‌کند و مسیرهای امیدوارکننده‌ای را برای توسعه دارویی بسیار مؤثرتر در آینده پیشنهاد می‌کند.

چه چیزی HER2 را به ژن مهمی برای درمان سرطان تبدیل می کند؟

HER2 یکی از شایع‌ترین انکوژن‌ها در سرطان‌های انسانی است که حدود 20 درصد سرطان‌های سینه، 15 درصد سرطان مری معده و درصد کمتری از بسیاری از انواع سرطان‌های دیگر را تشکیل می‌دهد. در سلول های سالم، HER2 به کنترل رشد و تقسیم سلولی کمک می کند و نقش اصلی را در بیولوژی و رفتار بسیاری از سرطان های انسانی ایفا می کند.

همچنین یکی از اولین انکوژن های کشف شده در دهه 1980 است و دهه ها تحقیق روی آن و سرمایه گذاری زیادی توسط صنعت داروسازی انجام شده است. در واقع، HER2 یکی از مهمترین اهداف برای توسعه دارو در تاریخچه درمان سرطان بوده است.

درباره نحوه رفتار HER2 چه چیزی کشف کردید که آن را بسیار چالش برانگیز می کند؟

ما اکنون در مورد بسیاری از انکوژن ها می دانیم. بیشتر اینها از طریق جهش در سلول های سرطانی فعال می شوند و داروهای زیادی برای غیرفعال کردن این انکوژن ها با موفقیت فوق العاده ساخته شده اند. به عنوان مثال، امروزه بسیاری از انواع سرطان‌های ریه با داروهایی که انکوژن‌های جهش یافته آن‌ها را غیرفعال می‌کنند، بسیار مؤثر درمان می‌شوند و این داروها جایگزین شیمی‌درمانی شده‌اند.

ثابت شده است که انکوژن HER2 غیرفعال کردن کامل آن بسیار دشوارتر است. چیزی که HER2 را از بسیاری از انکوژن های مشابه متفاوت می کند این است که نه با یک جهش، بلکه با بیان بیش از حد عظیم آن فعال می شود. فراوانی پروتئین HER2 در این سلول‌های سرطانی نوعی محیط غیرطبیعی ایجاد می‌کند که در آن سلول به رفتار نامنظم و تکثیر بیش از حد تحریک می‌شود. این یک سناریوی بسیار متفاوت از زمانی است که پروتئین ها جهش یافته اند.

HER2 یک پروتئین گیرنده است که روی سطح سلول ها قرار می گیرد. نیمی از آن در خارج سلول ها قرار دارد، جایی که سیگنال های محیط محلی را حس می کند، و نیمی از آن سیگنال هایی را در داخل سلول تولید می کند. مانند بسیاری از گیرنده های دیگر، HER2 برای عملکرد و تولید سیگنال رشد نیاز به اتصال به گیرنده دیگری دارد. این می تواند با HER2 دیگر یا با شریک خود HER3، در فرآیندی که ما آن را دیمریزاسیون می نامیم، متصل شود.

ما برای سال‌ها فکر می‌کردیم که می‌توانیم با ساخت آنتی‌بادی‌هایی که قسمت بیرونی HER2 یا HER3 را به هم متصل می‌کنند، دیمریزاسیون را مختل کنیم و از نظر فیزیکی نزدیک شدن دو گیرنده به یکدیگر و شروع به تولید سیگنال را غیرممکن می‌کنند. داروهای آنتی بادی مانند Herceptin و Perjeta برای انجام این کار ساخته شده اند، اما آنها این کار را بسیار ضعیف انجام می دهند. این دشواری معمایی را در این زمینه ایجاد کرده است، زیرا با توجه به آنچه در مورد ماهیت فیزیکی این گیرنده‌های قرار گرفته در سطح سلول می‌دانیم، نتوانسته‌ایم آن را توضیح دهیم.

مشکل این است که درک ما از عملکرد این گیرنده ها بر اساس فرضیات خاصی در مورد شکل، صلبیت و تنظیمات سه بعدی آنها است. ما اغلب برای پیشروی به مفروضات علم وابسته هستیم، اما همچنین باید به طور دوره ای فرضیات خود را تجدید نظر کرده و به چالش بکشیم تا در مسیر اشتباه حرکت نکنیم.

در این مطالعه ما ساده لوح بودن فرضیات خود را در مورد گیرنده های HER2 و HER3 نشان داده ایم. آن‌ها ساختارهای فولادی سفت و سختی که ما فکر می‌کردیم نیستند، و سطوح سلول‌های سرطانی آن شکل صافی که معمولاً تصور می‌کنیم نیست. این درک در نهایت توضیح می دهد که چرا داروهای آنتی بادی نمی توانند عملکرد HER2 و HER3 را متوقف کنند.

این اکتشافات از نظر درمان های جدید به کجا منتهی می شوند؟

برای پاسخ به آن، باید این دو مقاله را با هم در نظر بگیریم. مقاله اول بیهودگی استفاده از داروهای آنتی بادی را نشان می دهد که به بیرون این گیرنده ها متصل می شوند و عقاید موجود در زمینه ساختار و شکل گیرنده ها را تصحیح می کند. مقاله دوم روی قسمت داخلی گیرنده ها متمرکز است و آنچه ما یافتیم مسیر بسیار امیدوارکننده تری برای توسعه دارو در آینده است.

هدف گیری گیرنده HER3 به طور خاص دشوار بوده است. در این مطالعه ما چندین ویژگی ساختاری مربوط به HER2 و HER3 را شناسایی می‌کنیم که می‌توانند مبنایی برای داروهای جدید هدفمند در آینده باشند.

ممکن است 4 تا 5 سال طول بکشد تا چنین درمان هایی ایجاد شود، اما مسیر رو به جلو اکنون بسیار واضح تر است. با داروهایی که می توانند هر دو HER2 و HER3 را به طور موثر غیرفعال کنند، باید بتوانیم اکثر بیماران مبتلا به سرطان های تقویت شده با HER2 را در مرحله بهبودی قرار دهیم.


راه درمانی جدید برای سرطان های مقاوم: حذف پروتئین SORLA از رده های سلولی سرطانی HER2 مثبت مقاوم به دارو


اطلاعات بیشتر:
Marcia R. Campbell و همکاران، انعطاف پذیری ساختاری و فیزیکی گسترده از سیگنال دهی تومورزا HER2-HER3 محافظت می کند. گزارش های سلولی (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110285

Marcia R. Campbell و همکاران، HER3 هدفمند، سیگنال‌های تومورزا را در سرطان‌های تقویت‌شده با HER2 هدایت می‌کند. گزارش های سلولی (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110291

ارائه شده توسط دانشگاه کالیفرنیا، سانفرانسیسکو

نقل قول: حل رمز و راز یک ژن سرطان سرسخت و رایج (2022، 1 مارس) در 1 مارس 2022 از https://medicalxpress.com/news/2022-03-mystery-subborn-common-cancer-gene.html بازیابی شده است.

این برگه یا سند یا نوشته تحت پوشش قانون کپی رایت است. به غیر از هرگونه معامله منصفانه به منظور مطالعه یا تحقیق خصوصی، هیچ بخشی بدون اجازه کتبی قابل تکثیر نیست. محتوای مذکور فقط به هدف اطلاع رسانی ایجاد شده است.



[ad_2]