نفوذپذیری سد خونی مغزی در موش —

این سد که از یک ردیف محکم از سلول های اندوتلیال تشکیل شده است، نیمه تراوا و بسیار انتخابی است. این اجازه می دهد تا مولکول های کوچک و مواد مغذی از خون به سیستم عصبی مرکزی منتقل شوند، در حالی که موادی را که ممکن است باعث عفونت، التهاب و در غیر این صورت تعادل ظریف سیستم را مختل کنند، مسدود می کند.

با این حال، اینکه دقیقاً چه چیزی نفوذپذیری سد خونی-مغزی را کنترل می‌کند، سؤالی است که مدت‌ها دانشمندان را درگیر کرده است – و چنگ‌هوا گو، استاد نوروبیولوژی در مؤسسه بلاواتنیک در دانشکده پزشکی هاروارد و محقق مؤسسه پزشکی هاوارد هیوز، آن را مطرح کرده است. تقریبا یک دهه درس می خواند

پیش از این، گو و تیم او در HMS دریافتند که یک سیستم قاچاق سلولی به نام ترانس سیتوز با تعیین اینکه چگونه مولکول‌ها به راحتی می‌توانند از طریق آن منتقل شوند، نقشی کلیدی در کنترل نفوذپذیری سد خونی مغز ایفا می‌کند. اکنون، تحقیقات جدید روی موش ها جزئیات بیشتری را در مورد نحوه تنظیم این فرآیند نشان داده است.

در این تحقیق جدید که در 15 مارس در نوروندانشمندان مکانیسمی را توصیف می‌کنند که توسط آن سلول‌های محیط اطراف یا ریزمحیط، به سلول‌هایی که سد خونی مغزی را تشکیل می‌دهند سیگنال می‌دهند. آنها دریافتند که این ارتباط بین سلولی ترانس سیتوز را مهار می کند تا مانع نفوذپذیری کمتری شود و اطمینان حاصل شود که مولکول ها نمی توانند به راحتی از آن عبور کنند.

گو گفت: «کار ما راه را برای درک بهتر چگونگی و چرایی اهمیت ریزمحیط برای حفظ سد خونی مغزی باز می‌کند، که می‌تواند به توسعه مدل‌های آزمایشگاهی بهتر برای مطالعه سد خونی مغزی کمک کند.

نویسندگان این مطالعه گفتند که نه تنها این، بلکه مکانیسم یک راه بالقوه برای دستکاری مانع به منظور نفوذپذیری بیشتر یا کمتر ارائه می دهد. اگر این یافته ها در مطالعات بیشتر روی حیوانات و سپس در انسان تکرار شود، آنها می توانند به راه های جدیدی برای درمان بیماری ها یا رساندن دارو به مغز اشاره کنند.

ریزمحیط مهم است

برخلاف آنچه از نام آن می توان نشان داد، سد خونی-مغزی صرفاً دیواری نیست که به طور فیزیکی مانع از عبور مولکول های مضر به سیستم عصبی مرکزی شود. بلکه بیشتر شبیه یک سیستم فیلتراسیون خود تنظیم کننده عمل می کند و نفوذپذیری آن بر اساس خواص سلول های اندوتلیالی که از آن ساخته شده است تغییر می کند.

در سال 2014 گو و تیمش ژنی به نام را شناسایی کردند Mfsd2aترانس سیتوز را سرکوب می کند، فرآیندی که طی آن مولکول ها از سد خونی مغزی در حباب هایی به نام وزیکول که در سلول های اندوتلیال تشکیل می شوند، عبور می کنند. این سرکوب یکپارچگی سد را با اطمینان از اینکه مولکول ها از طریق سلول های اندوتلیال منتقل نمی شوند، حفظ می کند. با تکیه بر این کار، در سال 2017 تیم گو فاش کرد که ترانس سیتوز ممکن است در واقع مکانیسم اصلی کنترل کننده نفوذپذیری سد خونی مغزی باشد.

با این حال، گو و همکارانش مشکوک بودند که داستان چیزهای بیشتری وجود دارد. آنها شروع به تعجب کردند که چگونه نفوذپذیری سد خونی مغزی تحت تأثیر ریزمحیط اطراف قرار می گیرد که از سلول هایی تشکیل شده است که از نظر فیزیکی به رگ های خونی در سیستم عصبی مرکزی نزدیک هستند. به طور خاص، آن ها به سلول های عصبی مجاور به نام پری سیت که دور این رگ های خونی می پیچند علاقه مند شدند.

Swathi Ayloo، سرپرست تیم تحقیق، توضیح داد: “ما شروع به پرسیدن سلول‌هایی در ریزمحیط کردیم که می‌توانند این ویژگی‌های مانع را به سلول‌های اندوتلیال بدهند. و بسیاری از تاریخچه‌ها و کارهای دیگر ما را بر آن داشت تا به پری‌سیت‌ها نگاه کنیم.” دانشجوی فوق دکترا در HMS و اکنون دانشمند ارشد در Sanofi است.

محققان با غربال کردن پایگاه‌های داده RNA برای یافتن ژن‌هایی که در پری‌سیت‌های شبکیه و مغز بسیار بیان شده‌اند، شروع کردند. آنها ژنی را در پری سیت ها شناسایی کردند که پروتئینی به نام ویترونکتین می سازد که در ریزمحیط سیستم عصبی مرکزی یافت می شود. سپس به شبکیه چشم روی آوردند تا اهمیت ویترونکتین را در حفظ سد خونی مغزی آزمایش کنند. آیلو توضیح داد که شبکیه یک سیستم مدل ایده آل است، زیرا در چند روز اول پس از تولد موش، سد خونی شبکیه همچنان در لبه بیرونی شبکیه قابل نفوذ است، اما در وسط غیرقابل نفوذ است و مقایسه آسانی را ایجاد می کند. .

همانطور که مشخص شد، ویترونکتین در ریزمحیط نزدیک سلول‌های اندوتلیال در قسمت نفوذناپذیر سد وجود داشت، اما در لبه بیرونی مانع که سلول‌های اندوتلیال نفوذپذیر بودند، وجود نداشت. علاوه بر این، زمانی که تیم ژن تولید کننده ویترونکتین را از بین بردند، سد نشت کرد.

آیلو گفت: “این زمینه را برای ما فراهم کرد که بگوییم، خوب، ما می دانیم که ویترونکتین برای نفوذپذیری مانع مهم است، اما چرا اینگونه عمل می کند، مکانیسم چیست.”

از طریق یک سری آزمایش‌های ژنتیکی روی موش، محققان دریافتند که ویترونکتین به گیرنده‌ای به نام اینتگرین ?5 در سلول‌های اندوتلیال متصل می‌شود تا یک مسیر سیگنالینگ را تشکیل دهد. این مسیر سیگنال دهی، ترانس سیتوز را مهار می کند و به سلول های اندوتلیال در سد خونی مغزی می گوید که کشش غشاء خود را حفظ کنند، که از تشکیل وزیکول هایی که می توانند مولکول ها را در سراسر سد منتقل کنند، جلوگیری می کند.

گو گفت: «وقتی کوچک‌نمایی می‌کنیم، کاملاً منطقی است، زیرا این مکانیسم اساساً خواص بیوفیزیکی غشاء را کنترل می‌کند و تعیین می‌کند که تشکیل آن وزیکول‌ها چقدر آسان یا دشوار است.

آیلو افزود: “خط بزرگ پانچ این است که این گیرنده لیگاند بسیار فعال بین پری‌سیت‌ها و سلول‌های اندوتلیال سیگنال‌دهی می‌کند، و شما به این تعامل فعال برای حفظ سد نیاز دارید.”

تکمیل تصویر

گو ریزمحیط را که به عنوان ماتریکس خارج سلولی نیز شناخته می شود، به عنوان «یک چیز واقعاً مرموز» توصیف می کند که در اطراف همه بافت ها وجود دارد، اما مطالعه آن بسیار دشوار است. برای او، این مقاله نه تنها مکانیسم خاصی را در ریزمحیط نشان می‌دهد که نفوذپذیری سد خونی مغزی را کنترل می‌کند، بلکه در را برای تحقیقات بیشتر در مورد سیگنال‌دهی سلولی در ماتریکس خارج سلولی باز می‌کند.

علاوه بر این، ماتریکس خارج سلولی در بیماری های تخریب کننده عصبی مانند مولتیپل اسکلروزیس شکسته می شود.

آیلو گفت: «این یکی از ویژگی‌های بارز بیماری‌های عصبی است، بنابراین فکر می‌کنم ما باید تحقیقات بیشتری در زمینه ماتریکس خارج سلولی انجام دهیم.» او اضافه کرد که تعاملات پروتئین به پروتئین زیادی بین ریزمحیط و سد خونی مغزی وجود دارد که باید به‌خصوص در زمینه بیماری درک شود.

درک ریزمحیط همچنین می تواند به مدل های آزمایشگاهی بهتری برای مطالعه سد خونی مغزی منجر شود. گو توضیح داد که در حال حاضر، این مدل‌ها معمولاً فقط سلول‌های اندوتلیال را شامل می‌شوند و ریزمحیط را شامل نمی‌شوند.

گو گفت: “شما نمی توانید سلول های اندوتلیال را در یک مدل آزمایشگاهی کنار هم قرار دهید و ادعا کنید که این سد خونی مغزی است.” میلیاردها دلار برای مدل های نادرست هزینه می شود.

هنگامی که محققان مجموعه کاملی از پروتئین‌ها را در ریزمحیط شناسایی کردند که بر نفوذپذیری سد خونی مغزی تأثیر می‌گذارند، «ما می‌توانیم آن عوامل را در مدلی برای تقلید دقیق‌تر مانع ایجاد کنیم.»

اگر یافته‌ها در آزمایش‌های بعدی و در نهایت در انسان تأیید شوند، برهمکنش خاص بین ویترونکتین و اینتگرین ?5 ممکن است یک هدف مولکولی جدید برای دستکاری نفوذپذیری سد خونی مغزی ارائه دهد.

گو تخمین می‌زند که حدود 90 درصد از بیماری‌های شبکیه مربوط به نشت سد هستند، که نیاز به درمان‌هایی دارد که مانع نفوذپذیری کمتری می‌کند – چیزی که به نظر می‌رسد برای برخی بیماری‌های عصبی نیز صادق است. از طرف دیگر، در برخی شرایط، سد باید به طور موقت نفوذپذیرتر شود تا داروها به مغز منتقل شوند.

گو گفت: “با شناسایی این مکانیسم مولکولی اساسی، اکنون شاید بتوانیم آگونیست هایی را پیدا کنیم که این مکانیسم را برای سفت کردن سد مورد هدف قرار می دهند، و بازدارنده هایی که این مکانیسم را برای باز کردن آن هدف قرار می دهند.”

شاید مهم‌تر از همه، این کار نقش اساسی ریزمحیط را در کنترل نفوذپذیری سد خونی مغزی برجسته می‌کند و محققان را گامی دیگر به درک کامل نحوه عملکرد سد خونی مغزی نزدیک‌تر می‌کند.

این مطالعه توسط کمک هزینه تحصیلی فوق دکتری ماهونی، ابتکار تحقیقاتی فیدلیتی علوم زیستی، جایزه محقق برجسته آلن، NIH (جایزه پیشگام DP1NS092473؛ R01 HL153261؛ RF1 DA048786) و موسسه پزشکی هاوارد هیوز تامین شد.

نویسندگان اضافی در این مطالعه عبارتند از کریستوفر گالیگو لازو از HMS و موسسه پزشکی هوارد هیوز. Shenghuan Sun، سابقاً HMS و موسسه پزشکی هوارد هیوز. و وی ژانگ و بیانشیائو کوی از دانشگاه استنفورد.