بینش جدید در مورد چگونگی سازگاری متابولیکی تومورها با محیط خود ممکن است منجر به درمان های بهتر سرطان شود

کارسینوم سروزی با درجه بالا تهاجمی ترین شکل سرطان تخمدان است و اکثر موارد در مراحل پیشرفته را تشکیل می دهد. پیامدهای ضعیف مرتبط با این بیماری بر نیاز به درمان های موثرتر تاکید می کند. یک تیم تحقیقاتی به سرپرستی Kunle Odunsi، MD، Ph.D.، مدیر مرکز جامع سرطان دانشگاه شیکاگو، مکانیسم‌های متابولیکی جدیدی را کشف کرده‌اند که به نحوه فرار سرطان تخمدان از حمله ایمنی کمک می‌کند و اینکه چگونه درمان‌های ترکیبی می‌توانند از این مسیرها استفاده کنند. برای بهبود درمان سرطان تخمدان، همانطور که در مقاله منتشر شده در 16 مارس 2022، در گزارش شده است پزشکی ترجمه علوم.

در طی چندین سال گذشته، محققان دانشگاه شیکاگو، مرکز جامع سرطان رازول پارک و سایر موسسات پیشرو با یکدیگر همکاری کرده‌اند تا به یکی از مبرم‌ترین سوالاتی که مانع پیشرفت‌ها در درمان سرطان تخمدان می‌شود، بپردازند: چرا اغلب ایمونوتراپی برای سرطان تخمدان انجام می‌شود. شکست؟ به طور خاص، آن‌ها مکانیسم‌های زیربنایی را بررسی کردند که باعث می‌شود تومورها بتوانند از تخریب توسط سیستم ایمنی فرار کنند.

محققان بر روی هدف قرار دادن آنزیمی به نام ایندول آمین ۲،۳-دی‌اکسیژناز ۱ (IDO1)، که مسئول تجزیه اسید آمینه تریپتوفان است، تمرکز کردند تا محصولات تجزیه‌ای تولید کنند که می‌توانند سلول‌های ایمنی (سلول‌های T) ضد سرطان را در محیط تومور سرکوب کنند. از آنجایی که تومورها متوجه شده اند که سلول های T برای بقای خود به شدت به تریپتوفان وابسته هستند، تومورها مقادیر زیادی IDO1 تولید می کنند تا سلول های T را از تریپتوفان محروم کنند. مطالعات قبلی نشان داد که هدف قرار دادن مسیر IDO1 با دارویی که مانع از عملکرد آن می‌شود، معروف به epacadostat (EPA)، می‌تواند سلول‌های T را که تومور خاموش می‌کند، بازگرداند. به طور متناقض، محاصره IDO1 در ترکیب با ایمونوتراپی موفقیت محدودی را در آزمایشات بالینی نشان داده است، که نشان دهنده شکاف در دانش زیست شناسی IDO1 و پیامدهای مسدود کردن آن است.

برای درک بهتر چگونگی فرار سرطان تخمدان از حمله ایمنی، تیم تحقیقاتی می‌خواستند دقیقاً ببینند که در ریزمحیط تومور (TME) – سلول‌های طبیعی اطراف، مولکول‌ها و رگ‌های خونی که از رشد تومور حمایت می‌کنند – زمانی که IDO1 مسدود می‌شود، چه اتفاقی می‌افتد. جستجوی آنها در کلینیک آغاز شد، جایی که نمونه‌های بافتی را از بیماران مبتلا به سرطان تخمدان پیشرفته که به تازگی تشخیص داده شده بود و تحت عمل جراحی یا شیمی‌درمانی قرار نگرفته بودند، جمع‌آوری کردند. آنها پس از اینکه بیماران تحت درمان با یک دوره دو هفته ای EPA و جراحی برای برداشتن تومور قرار گرفتند، دوباره نمونه ها را جمع آوری کردند.

در آزمایشگاه، آنها آزمایشاتی را برای بررسی اثرات EPA بر TME از زوایای مختلف انجام دادند. تجزیه و تحلیل آنها نشان داد که EPA در مسدود کردن مسیر IDO1 تخریب تریپتوفان موثر است، اما همچنین نشان داد که این عمل باعث ایجاد زنجیره جداگانه ای از رویدادها می شود. ریزمحیط تومور با هدایت مجدد تجزیه تریپتوفان به سمت مسیر سروتونین و افزایش تولید نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید (NAD) با این شرایط جدید سازگار شد.⁺). NAD بالا⁺ مقصر اصلی در کاهش فعالیت ضد توموری توسط سلول های T بود. یافته ای که NAD⁺مولفه‌ای از مسیرهای متابولیسم کلیدی، بر پاسخ‌های ایمنی تأثیر می‌گذارد، دریچه جدیدی را برای درک پاسخ‌های ایمنی ضد تومور باز می‌کند.

سوال بعدی این بود که چگونه می توان از این اطلاعات برای بهبود درمان بیماران مبتلا به سرطان تخمدان استفاده کرد. محققان حدس و گمان داشتند. زیرا NAD⁺ متابولیت‌ها می‌توانند به گیرنده‌های پورینرژیک متصل شوند که با سیستم ایمنی ارتباط برقرار می‌کنند، آنها تأثیر مسدود کردن این گیرنده‌ها را بر تکثیر سلول‌های T و عملکرد آن در مدل موش سرطان تخمدان بررسی کردند.

نتایج شگفت انگیز بود. ترکیبی از مهار IDO با EPA و یک داروی آنتاگونیست که برای تداخل با گیرنده‌های پورینرژیک طراحی شده بود، تکثیر سلول‌های T را “نجات داد” و منجر به بهبود بقا در مدل پیش‌بالینی سرطان تخمدان در موش شد. آنها با هم یک یا دو پانچ برای افزایش فعالیت ضد تومور وارد می کنند.

این یافته‌ها جنبه منفی بالقوه مهار IDO1 را برجسته می‌کند و نشان می‌دهد که درمان با مهارکننده IDO1 به ترکیبی با NAD نیاز دارد.⁺ اودونسی، نویسنده ارشد این مطالعه گفت: محاصره سیگنالینگ.

این مطالعه نمونه بارز تحقیق ترجمه است که شامل گرفتن مشاهدات از کلینیک و مطالعه آنها در آزمایشگاه برای کشف اهداف درمانی آسیب پذیر است. همچنین، این مطالعه مزایای رویکرد علم تیمی را نشان می‌دهد که به موجب آن گروهی از محققان مختلف که با هم کار می‌کنند می‌توانند سریع‌تر از هر محققی که به تنهایی کار می‌کند به پیشرفت‌های بیشتری منجر شود.

او گفت: «این کار نشان‌دهنده یک تلاش بسیار مشارکتی است که طیف گسترده‌ای از تخصص را با استفاده از فناوری‌های پیشرفته، از تخصص بالینی گرفته تا آمار، متابولیسم، بیان ژن، خصوصیات و تجسم سلولی پیشرفته، و مدل پیش بالینی سرطان تخمدان را در بر می‌گیرد.» “این مجموعه از کار حجم عظیمی از تلاش، دانش و تخصص از مجموع 36 محقق را در بر می گیرد که بر درک چگونگی بهبود ایمنی درمانی سرطان تخمدان متمرکز شده اند.”