آخرین مطالب

مسیر بیوسنتزی NAD+ باعث سرکوب سیستم ایمنی در سرطان تخمدان سروزی با درجه بالا می شود —


کارسینوم سروزی با درجه بالا تهاجمی ترین شکل سرطان تخمدان است و اکثر موارد در مراحل پیشرفته را تشکیل می دهد. پیامدهای ضعیف مرتبط با این بیماری نیاز به درمان های مؤثرتر را نشان می دهد. یک تیم تحقیقاتی به سرپرستی Kunle Odunsi، MD، PhD، مدیر مرکز جامع سرطان دانشگاه شیکاگو، مکانیسم‌های متابولیکی جدیدی را کشف کرده‌اند که به نحوه فرار سرطان تخمدان از حمله ایمنی کمک می‌کند و اینکه چگونه درمان‌های ترکیبی می‌توانند از این مسیرها برای بهبود تخمدان استفاده کنند. درمان سرطان، همانطور که در مقاله منتشر شده در 16 مارس 2022، در گزارش شده است پزشکی ترجمه علوم.

طی چندین سال گذشته، محققان دانشگاه شیکاگو، مرکز جامع سرطان رازول پارک و سایر موسسات پیشرو با هم همکاری کرده‌اند تا به یکی از مهم‌ترین سوالاتی که مانع پیشرفت‌ها در درمان سرطان تخمدان می‌شود، بپردازند – چرا ایمونوتراپی برای سرطان تخمدان انجام می‌شود. اغلب شکست می خورند؟ به طور خاص، آن‌ها مکانیسم‌های زیربنایی را بررسی کردند که باعث می‌شود تومورها بتوانند از تخریب توسط سیستم ایمنی فرار کنند.

محققان بر روی آنزیمی به نام ایندول آمین ۲،۳-دی‌اکسیژناز ۱ (IDO1) که مسئول تجزیه اسید آمینه تریپتوفان است، تمرکز کردند تا محصولات تجزیه‌ای تولید کنند که می‌تواند سلول‌های ایمنی (سلول‌های T) مبارزه با سرطان را در تومور سرکوب کند. محیط. از آنجایی که تومورها متوجه شده اند که سلول های T برای بقای خود به شدت به تریپتوفان وابسته هستند، تومورها مقادیر زیادی IDO1 تولید می کنند تا سلول های T را از تریپتوفان محروم کنند. مطالعات قبلی نشان داد که هدف قرار دادن مسیر IDO1 با دارویی که مانع از عملکرد آن می‌شود، معروف به epacadostat (EPA)، می‌تواند سلول‌های T را که تومور خاموش می‌کند، بازگرداند. به طور متناقض، محاصره IDO1 در ترکیب با ایمونوتراپی موفقیت محدودی را در آزمایشات بالینی نشان داده است، که نشان دهنده شکاف در دانش زیست شناسی IDO1 و پیامدهای مسدود کردن آن است.

برای درک بهتر چگونگی فرار سرطان تخمدان از حمله ایمنی، تیم تحقیقاتی می‌خواستند دقیقاً ببینند که در ریزمحیط تومور (TME) – سلول‌های طبیعی اطراف، مولکول‌ها و رگ‌های خونی که از رشد تومور حمایت می‌کنند – چه می‌گذرد. مسدود. جستجوی آنها در کلینیک آغاز شد، جایی که نمونه‌های بافتی را از بیماران مبتلا به سرطان تخمدان پیشرفته که به تازگی تشخیص داده شده بود و تحت عمل جراحی یا شیمی‌درمانی قرار نگرفته بودند، جمع‌آوری کردند. آنها پس از اینکه بیماران تحت درمان با یک دوره دو هفته ای EPA و جراحی برای برداشتن تومور قرار گرفتند، دوباره نمونه ها را جمع آوری کردند.

در آزمایشگاه، آنها آزمایشاتی را برای بررسی اثرات EPA بر TME از زوایای مختلف انجام دادند. تجزیه و تحلیل آنها نشان داد که EPA در مسدود کردن مسیر IDO1 تخریب تریپتوفان موثر است، اما همچنین نشان داد که این عمل باعث ایجاد زنجیره جداگانه ای از رویدادها می شود. ریزمحیط تومور با هدایت مجدد تجزیه تریپتوفان به سمت مسیر سروتونین و افزایش تولید نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید (NAD+) با این شرایط جدید سازگار شد. NAD+ افزایش یافته مقصر اصلی در کاهش فعالیت ضد توموری توسط سلول های T بود. یافته‌ها مبنی بر اینکه NAD+، جزء مسیرهای کلیدی متابولیسم، بر پاسخ‌های ایمنی تأثیر می‌گذارد، دریچه جدیدی برای درک پاسخ‌های ایمنی ضد تومور می‌گشاید.

سوال بعدی این بود که چگونه می توان از این اطلاعات برای بهبود درمان بیماران مبتلا به سرطان تخمدان استفاده کرد. محققان حدس و گمان داشتند. از آنجایی که متابولیت‌های NAD+ می‌توانند به گیرنده‌های پورینرژیک که با سیستم ایمنی ارتباط دارند متصل شوند، آن‌ها تأثیر مسدود کردن این گیرنده‌ها را بر تکثیر و عملکرد سلول‌های T در مدل موش سرطان تخمدان بررسی کردند.

نتایج شگفت انگیز بود. ترکیبی از مهار IDO با EPA و یک داروی آنتاگونیست که برای تداخل با گیرنده‌های پورینرژیک طراحی شده بود، تکثیر سلول‌های T را “نجات داد” و منجر به بهبود بقا در مدل پیش‌بالینی سرطان تخمدان در موش شد. آنها با هم یک یا دو پانچ را برای افزایش فعالیت ضد تومور وارد می کنند.

اودونسی، نویسنده اصلی این مطالعه گفت: «این یافته‌ها جنبه منفی بالقوه مهار IDO1 را برجسته می‌کند و نشان می‌دهد که درمان با مهارکننده IDO1 به ترکیبی با محاصره سیگنالینگ NAD+ نیاز دارد.»

این مطالعه نمونه بارز تحقیق ترجمه است که شامل گرفتن مشاهدات از کلینیک و مطالعه آنها در آزمایشگاه برای کشف اهداف درمانی آسیب پذیر است. همچنین، این مطالعه مزایای رویکرد علم تیمی را نشان می‌دهد که به موجب آن گروهی از محققان مختلف که با هم کار می‌کنند می‌توانند سریع‌تر از هر محققی که به تنهایی کار می‌کند به پیشرفت‌های بیشتری منجر شود.

او گفت: «این کار نشان‌دهنده یک تلاش بسیار مشارکتی است که طیف گسترده‌ای از تخصص را با استفاده از فناوری‌های پیشرفته، از تخصص بالینی گرفته تا آمار، متابولیسم، بیان ژن، خصوصیات و تجسم سلولی پیشرفته، و یک مدل پیش بالینی سرطان تخمدان را در بر می‌گیرد.» “این مجموعه از کار، حجم عظیمی از تلاش، دانش و تخصص از مجموع 36 محقق را در بر می گیرد که بر درک چگونگی بهبود ایمنی درمانی سرطان تخمدان متمرکز شده اند.”

منبع داستان:

مواد ارائه شده توسط مرکز پزشکی دانشگاه شیکاگو. نوشته اصلی توسط جین کولمر. توجه: محتوا ممکن است برای سبک و طول ویرایش شود.