آخرین مطالب

مهندسی یک شنل نامرئی برای باکتری ها برای رساندن دارو به تومورها


مهندسی یک

باکتری های پروبیوتیک (سویه E. coli Nissle 1917، سبز) به گونه ای مهندسی شده است که به طور کنترلی از سیستم ایمنی (ماکروفاژ، شفاف) با استفاده از یک سیستم کپسوله سازی رمزگذاری شده ژنتیکی (پلی ساکاریدهای کپسولی با تخته مدار، که به عنوان پوشش شفاف اطراف سلول های باکتری نشان داده شده است) فرار کند. این سیستم برای افزایش انتقال باکتری های درمانی برای درمان سرطان استفاده شد. اعتبار: الا ماروشنکو، الکس توکارف، آزمایشگاه دانینو/مهندسی کلمبیا

محققان مهندسی کلمبیا گزارش دادند که یک سیستم “پوشش” ایجاد کرده اند که به طور موقت باکتری های درمانی را از سیستم ایمنی پنهان می کند و آنها را قادر می سازد تا داروها را به طور مؤثرتری به تومورها برسانند و سلول های سرطانی را در موش از بین ببرند. آنها با دستکاری DNA میکروب‌ها، مدارهای ژنی را برنامه‌ریزی کردند که سطح باکتری را کنترل می‌کنند و یک “پوشه” مولکولی می‌سازند که باکتری‌ها را در خود محصور می‌کند.

تال دانینو، دانشیار مهندسی بیومدیکال، که با همکاری کام لئونگ، پروفسور ساموئل اچ شنگ، پروفسور مهندسی بیومدیکال، سرپرستی این مطالعه را برعهده داشت، گفت: «چیزی که در مورد این کار واقعاً هیجان‌انگیز است این است که ما می‌توانیم سیستم را به صورت پویا کنترل کنیم.» ما می‌توانیم زمان زنده ماندن باکتری‌ها در خون انسان را تنظیم کنیم و حداکثر دوز قابل تحمل باکتری را افزایش دهیم. همچنین نشان دادیم که سیستم ما یک استراتژی انتقال باکتری جدید را باز می‌کند که در آن می‌توانیم باکتری‌ها را به یک تومور در دسترس تزریق کنیم و آنها را به طور کنترل‌شده مهاجرت کنیم. به تومورهای دیستال مانند متاستازها، سلول های سرطانی که به سایر قسمت های بدن گسترش می یابند.”

برای مطالعه منتشر شده امروز توسط بیوتکنولوژی طبیعتمحققان بر روی پلی ساکاریدهای کپسولی (CAP)، پلیمرهای قندی که سطوح باکتری ها را می پوشانند، تمرکز کردند. در طبیعت، CAP به بسیاری از باکتری ها کمک می کند تا از خود در برابر حملات از جمله سیستم ایمنی محافظت کنند. ما سیستم CAP یک پروبیوتیک را ربودیم E. coli تتسوهیرو هاریموتو، دانشجوی دکترا در آزمایشگاه دانینو که نویسنده ارشد این مطالعه است، گفت: “با CAP، این باکتری ها می توانند به طور موقت از حمله ایمنی فرار کنند. بدون CAP، محافظت از کپسولاسیون خود را از دست می دهند و می توانند در بدن پاک شوند. بنابراین تصمیم گرفتیم که یک کلید روشن/خاموش موثر بسازیم.”

یک کلید روشن/خاموش موثر

برای انجام این کار، محققان یک سیستم CAP جدید را مهندسی کردند که آن را CAP القایی یا iCAP می نامند. آنها سیستم iCAP را با دادن یک نشانه خارجی به آن کنترل می کنند – مولکول کوچکی به نام IPTG – که امکان تغییر قابل برنامه ریزی و پویا را فراهم می کند. E. coli سطح سلول از آنجایی که iCAP برهمکنش‌های باکتریایی با سیستم ایمنی (مانند پاکسازی خون و فاگوسیتوز) را به‌طور مستقیم تغییر می‌دهد، تیم دریافت که با تنظیم میزان IPTG که به iCAP می‌دهند، می‌توانند زمان زنده ماندن باکتری‌ها در خون انسان را کنترل کنند. E. coli.

استفاده از باکتری برای درمان

در حالی که استفاده از باکتری ها برای درمان یک رویکرد جدید و جایگزین برای درمان طیف وسیعی از سرطان ها است، تعدادی از چالش ها به ویژه سمیت آنها وجود دارد. برخلاف بسیاری از داروهای سنتی، این باکتری ها زنده هستند و می توانند در بدن تکثیر شوند. آنها همچنین توسط سیستم ایمنی بدن به عنوان خارجی و خطرناک تشخیص داده می شوند و باعث پاسخ التهابی بالا می شوند – باکتری بیش از حد به معنای سمیت بالا به دلیل التهاب بیش از حد است – یا حذف سریع باکتری ها – باکتری های بسیار کم به معنای عدم کارایی درمانی است.

جاسئونگ هان، دانشمند تحقیقاتی پسا دکتری در آزمایشگاه‌های دانینو و لئونگ که این پروژه را رهبری می‌کردند، خاطرنشان کرد: «در آزمایش‌های بالینی، نشان داده شده است که این سمیت‌ها مشکل مهمی هستند که میزان مصرف باکتری‌ها را محدود می‌کنند و کارایی را به خطر می‌اندازند. برخی کارآزمایی‌ها به دلیل مسمومیت شدید باید خاتمه داده شود.”

مهندسی یک

(سمت چپ) شماتیک های سیستم پلی ساکاریدهای کپسولی القایی (iCAP) برای کنترل فرار و پاکسازی ایمنی. (وسط) سیستم iCAP تحویل سیستمیک باکتری ها را با کپسوله کردن موقت باکتری ها افزایش می دهد. باکتری های غیر CAP (سلول های خاکستری نازک) با در معرض قرار دادن سطح باکتری برای تشخیص ایمنی منجر به سمیت می شوند و باکتری های بیان کننده دائمی CAP (سلول های سیاه ضخیم) منجر به محافظت بیش از حد می شوند. سیستم iCAP (سلول های آبی) التهاب اولیه را کاهش می دهد در حالی که به طور موثر باکتری ها را در طول زمان پاک می کند. (راست) سیستم iCAP انتقال باکتری بین تومورها را با فعال کردن یک سیستم کپسولاسیون در یک تومور کنترل می‌کند که منجر به مهاجرت باکتری‌ها به تومورهای کلون نشده در مکان‌های مختلف می‌شود. اعتبار: Tetsuhiro Harimoto، Jaeseung Hahn، Kam Leong، و Tal Danino/Columbia Engineering

باکتری ایده آل

باکتری ایده آل باید بتواند پس از ورود به بدن از سیستم ایمنی فرار کند و به طور موثر به تومور برسد. و هنگامی که آنها در تومور قرار گرفتند، باید در قسمت های دیگر بدن حذف شوند تا سمیت به حداقل برسد. این تیم از مدل‌های تومور موش استفاده کردند تا نشان دهند که از طریق iCAP می‌توانند حداکثر دوز قابل تحمل باکتری را 10 برابر افزایش دهند. آنها را محصور کردند E. coli فشار دهید تا بتواند از سیستم ایمنی فرار کند و به تومور برسد. چون IPTG را در بدن ندادند E. coli iCAP به مرور زمان محفظه خود را از دست داد و در قسمت‌های دیگر بدن راحت‌تر از بین رفت و در نتیجه سمیت را به حداقل رساند.

برای آزمایش اثربخشی، محققان سپس مهندسی کردند E. coli iCAP یک سم ضد تومور تولید کرد و توانست رشد تومور را در مدل‌های موش سرطان کولورکتال و سینه بیشتر از گروه کنترل بدون سیستم iCAP کوچک کند.

این تیم همچنین مهاجرت قابل کنترل باکتری را در بدن نشان دادند. مطالعات گذشته نشان داده است که سطوح پایین باکتری به هنگام رشد تومور از تومورها نشت می کند. برای این مطالعه جدید، تیم کلمبیا از iCAP استفاده کرد تا نشان دهد که می تواند نشت باکتری از یک تومور و همچنین انتقال آن به تومورهای دیگر را کنترل کند. تزریق کردند E. coli iCAP را به یک تومور تبدیل کرد، موش ها را با آب حاوی IPTG تغذیه کرد، iCAP را در یک تومور فعال کرد و دید E. coli iCAP نشت می کند و به تومورهای تزریق نشده مهاجرت می کند.

مراحل بعدی

این گروه در حال بررسی طیف وسیعی از زمینه های تحقیقاتی است. بیش از 80 نوع مختلف CAP وجود دارد که فقط برای آن وجود دارد E. coli و حتی بیشتر برای سایر گونه های باکتری که می توانند با استفاده از رویکردهای مشابه مهندسی شوند. علاوه بر این، CAP تنها مولکولی نیست که باکتری ها روی سطح خود دارند و سایر مولکول های سطحی را می توان به روشی مشابه کنترل کرد. علاوه بر این، در حالی که iCAP توسط یک IPTG ارائه شده خارجی در این مثال کنترل می‌شود، سیستم‌های کنترل دیگری مانند حسگرهای زیستی می‌توانند برای کنترل مستقل خواص سطحی باکتری‌های درمانی استفاده شوند.

این تیم، همچنین وابسته به مرکز جامع سرطان هربرت ایروینگ کلمبیا و موسسه علوم داده، خاطرنشان می‌کند که ترجمه بالینی چالش اصلی بعدی است که می‌خواهند با آن مقابله کنند. “در حالی که تحقیقات آزمایشگاهی زیادی وجود دارد که راه‌های مختلفی برای مهندسی میکروب‌ها نشان می‌دهد، استفاده از این درمان‌های قدرتمند برای بدن پیچیده حیوان یا انسان بسیار دشوار است. ما اثبات مفهومی را در مدل‌های موش نشان داده‌ایم، اما با توجه به اینکه انسان هاریموتو گفت: 250 برابر حساس‌تر از موش‌ها به اندوتوکسین‌های باکتریایی، انتظار داریم که نتایج ما ممکن است تأثیر بیشتری بر بیماران انسانی نسبت به موش‌ها داشته باشد.

لئونگ افزود: “درمان سرطان باکتریایی دارای مزایای منحصربه‌فردی نسبت به درمان دارویی معمولی است، مانند هدف‌گیری کارآمد بافت تومور و انتشار دارو قابل برنامه‌ریزی. سمیت بالقوه پتانسیل کامل آن را محدود کرده است. رویکرد پنهان‌سازی ارائه‌شده در این مطالعه ممکن است به این موضوع حیاتی بپردازد. ”


شکستن سیستم دفاعی سرطان با باکتری


اطلاعات بیشتر:
Kam Leong، یک سیستم کپسوله‌سازی قابل برنامه‌ریزی، انتقال باکتری‌های درمانی را در موش‌ها بهبود می‌بخشد. بیوتکنولوژی طبیعت (2022). DOI: 10.1038/s41587-022-01244-y. www.nature.com/articles/s41587-022-01244-y

ارائه شده توسط دانشکده مهندسی و علوم کاربردی دانشگاه کلمبیا

نقل قول: مهندسی یک “شنل نامرئی” برای باکتری ها برای رساندن دارو به تومورها (2022، 17 مارس) در 17 مارس 2022 از https://medicalxpress.com/news/2022-03-invisible-cloak-bacteria-drugs-tumors.html بازیابی شده است.

این برگه یا سند یا نوشته تحت پوشش قانون کپی رایت است. به غیر از هرگونه معامله منصفانه به منظور مطالعه یا تحقیق خصوصی، هیچ بخشی بدون اجازه کتبی قابل تکثیر نیست. محتوای مذکور فقط به هدف اطلاع رسانی ایجاد شده است.