مهندسی یک “شنل نامرئی” برای باکتری ها برای رساندن دارو به تومورها —

تال دانینو، دانشیار مهندسی بیومدیکال، که با همکاری کام لئونگ، پروفسور ساموئل اچ شنگ، پروفسور مهندسی بیومدیکال، سرپرستی این مطالعه را برعهده داشت، گفت: «چیزی که در مورد این کار واقعاً هیجان‌انگیز است این است که ما می‌توانیم سیستم را به صورت پویا کنترل کنیم.» ما می‌توانیم زمان زنده ماندن باکتری‌ها در خون انسان را تنظیم کنیم و حداکثر دوز قابل تحمل باکتری را افزایش دهیم. همچنین نشان دادیم که سیستم ما یک استراتژی انتقال باکتری جدید را باز می‌کند که در آن می‌توانیم باکتری‌ها را به یک تومور در دسترس تزریق کنیم و آنها را به طور کنترل‌شده مهاجرت کنیم. به تومورهای دیستال مانند متاستازها، سلول های سرطانی که به سایر قسمت های بدن گسترش می یابند.”

برای مطالعه منتشر شده امروز توسط بیوتکنولوژی طبیعتمحققان بر روی پلی ساکاریدهای کپسولی (CAP)، پلیمرهای قندی که سطوح باکتری ها را می پوشانند، تمرکز کردند. در طبیعت، CAP به بسیاری از باکتری ها کمک می کند تا از خود در برابر حملات از جمله سیستم ایمنی محافظت کنند. ما سیستم CAP یک پروبیوتیک را ربودیم E. coli تتسوهیرو هاریموتو، دانشجوی دکترا در آزمایشگاه دانینو که سرپرست این مطالعه است، گفت: با استفاده از CAP، این باکتری‌ها می‌توانند به طور موقت از حمله ایمنی فرار کنند. بدون CAP، محافظت از کپسولاسیون خود را از دست می دهند و می توانند در بدن پاک شوند. بنابراین تصمیم گرفتیم که یک کلید روشن/خاموش موثر بسازیم.”

یک کلید روشن/خاموش موثر

برای انجام این کار، محققان یک سیستم CAP جدید را مهندسی کردند که آن را CAP القایی یا iCAP می نامند. آنها سیستم iCAP را با دادن یک نشانه خارجی به آن کنترل می کنند – یک مولکول کوچک به نام IPTG – که امکان تغییر قابل برنامه ریزی و پویا را فراهم می کند. E. coli سطح سلول از آنجایی که iCAP برهمکنش‌های باکتریایی با سیستم ایمنی (مانند پاکسازی خون و فاگوسیتوز) را به‌طور مستقیم تغییر می‌دهد، تیم دریافت که با تنظیم میزان IPTG که به iCAP می‌دهند، می‌توانند زمان زنده ماندن باکتری‌ها در خون انسان را کنترل کنند. E. coli.

استفاده از باکتری برای درمان

در حالی که استفاده از باکتری ها برای درمان یک رویکرد جدید و جایگزین برای درمان طیف وسیعی از سرطان ها است، تعدادی از چالش ها به ویژه سمیت آنها وجود دارد. برخلاف بسیاری از داروهای سنتی، این باکتری ها زنده هستند و می توانند در بدن تکثیر شوند. آنها همچنین توسط سیستم ایمنی بدن به عنوان خارجی و خطرناک تشخیص داده می شوند و باعث پاسخ التهابی بالا می شوند – باکتری بیش از حد به معنای سمیت بالا به دلیل التهاب بیش از حد است – یا حذف سریع باکتری ها – باکتری های بسیار کم به معنای عدم کارایی درمانی است.

جاسئونگ هان، دانشمند تحقیقاتی پسا دکتری در آزمایشگاه‌های دانینو و لئونگ که این پروژه را رهبری می‌کردند، خاطرنشان کرد: «در آزمایش‌های بالینی، نشان داده شده است که این سمیت‌ها مشکل مهمی هستند که میزان مصرف باکتری‌ها را محدود می‌کنند و کارایی را به خطر می‌اندازند. برخی کارآزمایی‌ها به دلیل مسمومیت شدید باید خاتمه داده شود.”

باکتری ایده آل

باکتری ایده آل باید بتواند پس از ورود به بدن از سیستم ایمنی فرار کند و به طور موثر به تومور برسد. و هنگامی که آنها در تومور قرار گرفتند، باید در قسمت های دیگر بدن حذف شوند تا سمیت به حداقل برسد. این تیم از مدل‌های تومور موش استفاده کردند تا نشان دهند که از طریق iCAP می‌توانند حداکثر دوز قابل تحمل باکتری را 10 برابر افزایش دهند. آنها را محصور کردند E. coli فشار دهید تا بتواند از سیستم ایمنی فرار کند و به تومور برسد. چون IPTG را در بدن ندادند E. coli iCAP به مرور زمان محفظه خود را از دست داد و در قسمت‌های دیگر بدن راحت‌تر از بین رفت و در نتیجه سمیت را به حداقل رساند.

برای آزمایش اثربخشی، محققان سپس مهندسی کردند E. coli iCAP یک سم ضد تومور تولید کرد و توانست رشد تومور را در مدل‌های موش سرطان کولورکتال و سینه بیشتر از گروه کنترل بدون سیستم iCAP کوچک کند.

این تیم همچنین مهاجرت قابل کنترل باکتری را در بدن نشان دادند. مطالعات گذشته نشان داده است که سطوح پایین باکتری به هنگام رشد تومور از تومورها نشت می کند. برای این مطالعه جدید، تیم کلمبیا از iCAP استفاده کرد تا نشان دهد که می تواند نشت باکتری از یک تومور و همچنین انتقال آن به تومورهای دیگر را کنترل کند. تزریق کردند E. coli iCAP را به یک تومور تبدیل کرد، موش ها را با آب حاوی IPTG تغذیه کرد، iCAP را در یک تومور فعال کرد و دید E. coli iCAP نشت می کند و به تومورهای تزریق نشده مهاجرت می کند.

مراحل بعدی

این گروه در حال بررسی طیف وسیعی از زمینه های تحقیقاتی است. بیش از 80 نوع مختلف CAP وجود دارد که فقط برای آن وجود دارد E. coli و حتی بیشتر برای سایر گونه های باکتری که می توانند با استفاده از رویکردهای مشابه مهندسی شوند. علاوه بر این، CAP تنها مولکولی نیست که باکتری ها روی سطح خود دارند و سایر مولکول های سطحی را می توان به روشی مشابه کنترل کرد. علاوه بر این، در حالی که iCAP توسط یک IPTG ارائه شده خارجی در این مثال کنترل می‌شود، سیستم‌های کنترل دیگری مانند حسگرهای زیستی می‌توانند برای کنترل مستقل خواص سطحی باکتری‌های درمانی استفاده شوند.

این تیم، همچنین وابسته به مرکز جامع سرطان هربرت ایروینگ کلمبیا و موسسه علوم داده، خاطرنشان می‌کند که ترجمه بالینی چالش اصلی بعدی است که می‌خواهند با آن مقابله کنند. “در حالی که تحقیقات آزمایشگاهی زیادی وجود دارد که راه‌های مختلفی برای مهندسی میکروب‌ها نشان می‌دهد، استفاده از این درمان‌های قدرتمند برای بدن پیچیده حیوان یا انسان بسیار دشوار است. ما اثبات مفهومی را در مدل‌های موش نشان داده‌ایم، اما با توجه به اینکه انسان هاریموتو گفت: 250 برابر حساس‌تر از موش‌ها به اندوتوکسین‌های باکتریایی، انتظار داریم که نتایج ما ممکن است تأثیر بیشتری بر بیماران انسانی نسبت به موش‌ها داشته باشد.

لئونگ افزود: “درمان سرطان باکتریایی دارای مزایای منحصربه‌فردی نسبت به درمان دارویی معمولی است، مانند هدف‌گیری کارآمد بافت تومور و انتشار دارو قابل برنامه‌ریزی. سمیت بالقوه پتانسیل کامل آن را محدود کرده است. رویکرد پنهان‌سازی ارائه‌شده در این مطالعه ممکن است به این موضوع حیاتی بپردازد. “