آزمایش دارو می‌تواند نقش سلول‌های بیش فعال شبکیه را در نابینایی ثابت کند و به طور بالقوه منجر به درمان‌های بهتر شود –

این دارو ممکن است بینایی را در انسان مبتلا به بیماری ارثی رتینیت پیگمانتوزا (RP) و شاید در سایر اختلالات بینایی، از جمله دژنراسیون ماکولا مرتبط با سن، احیا کند.

گروهی از دانشمندان به سرپرستی ریچارد کرامر، استاد زیست‌شناسی مولکولی و سلولی دانشگاه برکلی، قبلاً نشان داده بودند که یک ماده شیمیایی – اسید رتینوئیک – زمانی تولید می‌شود که سلول‌های حساس به نور در شبکیه به نام میله‌ها و مخروط‌ها به تدریج از بین می‌روند. این ماده شیمیایی باعث بیش فعالی در سلول های گانگلیونی شبکیه می شود که معمولاً اطلاعات بصری را به مغز می فرستند. بیش فعالی در رمزگذاری و انتقال اطلاعات آنها اختلال ایجاد می کند و دید را مخفی می کند.

با این حال، او متوجه شد که داروی دی سولفیرام – که Antabuse نیز نامیده می‌شود – نه تنها آنزیم‌های دخیل در توانایی بدن برای تجزیه الکل را مهار می‌کند، بلکه آنزیم‌هایی را که اسید رتینوئیک می‌سازند نیز مهار می‌کند. در آزمایش‌های جدید، کرامر و مایکل گوارد، که آزمایشگاهی در UC Santa Barbara (UCSB) هدایت می‌کند، دریافتند که درمان با دی سولفیرام باعث کاهش تولید رتینوئیک اسید می‌شود و موش‌های تقریباً نابینا را در تشخیص تصاویر نمایش‌داده‌شده روی صفحه کامپیوتر بسیار بهتر می‌کند.

کرامر مشکوک است که رتینوئیک اسید نقش یکسانی در افراد مبتلا به کاهش بینایی دارد. اما آزمایش‌هایی برای اندازه‌گیری اسید رتینوئیک در چشم بر روی انسان انجام نشده است، زیرا آنها بسیار تهاجمی هستند.

دی سولفیرام – که قبلاً برای استفاده توسط سازمان غذا و دارو (FDA) تایید شده است – می تواند این ارتباط را ایجاد کند. محققان در حال برنامه ریزی برای همکاری با چشم پزشکان برای انجام کارآزمایی بالینی دی سولفیرام بر روی بیماران مبتلا به RP هستند.. این کارآزمایی بر روی مجموعه کوچکی از افراد مبتلا به انحطاط شبکیه پیشرفته، اما هنوز کامل نشده، انجام خواهد شد.

کرامر، رئیس CH و Annie Li در زیست شناسی مولکولی بیماری ها در می گوید: «ممکن است یک فرصت طولانی وجود داشته باشد که در آن سرکوب اسید رتینوئیک با داروهایی مانند دی سولفیرام می تواند به طور قابل ملاحظه ای کم بینایی را بهبود بخشد و تفاوت واقعی در کیفیت زندگی افراد ایجاد کند. دانشگاه برکلی و یکی از اعضای موسسه علوم اعصاب هلن ویلز پردیس. از آنجایی که این دارو قبلاً توسط FDA تأیید شده است، موانع نظارتی کم است. این یک درمان دائمی نخواهد بود، اما در حال حاضر هیچ درمان در دسترس نیست که حتی به طور موقت بینایی را بهبود بخشد.»

کرامر، گوارد و همکارانشان – مایکل تلیاس، محقق سابق فوق‌دکتری دانشگاه کالیفرنیا برکلی که اکنون در مرکز پزشکی دانشگاه روچستر است، و کوین سیت از UCSB – یافته‌های خود را در 18 مارس در مجله منتشر خواهند کرد. پیشرفت علم.

کرامر اذعان کرد که دی سولفیرام ممکن است برای همه مناسب نباشد. هنگامی که این دارو با مصرف الکل ترکیب شود، می تواند عوارض جانبی شدیدی از جمله سردرد، حالت تهوع، گرفتگی عضلات و گرگرفتگی داشته باشد.

او گفت: “اگر مواد مخدر مصرف کنید و به عقب برگردید و مشروب بخورید، بلافاصله بدترین خماری زندگی خود را خواهید گرفت، و این همان چیزی است که آن را به یک بازدارنده قوی برای نوشیدن الکل تبدیل می کند.”

اما اگر دی سولفیرام بتواند بینایی را بهبود بخشد، می‌توان به دنبال درمان‌های هدفمندتری بود که با تجزیه الکل یا سایر عملکردهای متابولیک تداخلی نداشته باشد. محققان قبلاً یک داروی آزمایشی به نام BMS 493 را آزمایش کرده‌اند که گیرنده رتینوئیک اسید را مهار می‌کند، و همچنین از تکنیک تداخل RNA – نوعی ژن درمانی – برای از بین بردن گیرنده استفاده کرده‌اند. هر دوی این روش‌ها بینایی را در موش‌های مبتلا به RP به طرز چشمگیری بهبود بخشیدند.

شکست گیرنده نوری

سه سال پیش، کرامر و همکارانش گزارش کردند که اسید رتینوئیک نویز حسی ایجاد می‌کند که در بینایی باقی‌مانده در موش‌های مبتلا به RP اختلال ایجاد می‌کند، همان‌طور که صدای زنگ در گوش، معروف به وزوز گوش، می‌تواند با شنوایی در افرادی که حساس به ارتعاش هستند تداخل ایجاد کند. سلول های گوش داخلی آنها نشان دادند که مهار گیرنده رتینوئیک اسید باعث کاهش نویز و افزایش رفتارهای اجتناب از نور ساده در آن موش ها شد.

اما آیا موش هایی که با این داروها درمان شده اند، واقعا بهتر می بینند؟

مطالعه جدید شواهدی را ارائه می دهد که آنها این کار را انجام می دهند. ابتدا، زمانی که موش‌ها جوان بودند و شبکیه‌ای سالم داشتند، به آن‌ها آموزش داده شد که تصویر ساده‌ای از نوارهای سیاه و سفید نمایش داده شده بر روی صفحه کامپیوتر را تشخیص دهند و به آن پاسخ دهند. یک ماه بعد، پس از انحطاط بیشتر میله ها و مخروط ها، تصویر یک بار دیگر نشان داده شد. محققان دریافتند که موش‌های تحت درمان با دی سولفیرام یا BMS 493، حتی اگر تصویر تار بود، به خوبی پاسخ دادند. در مقابل، موش‌هایی که دارونما دریافت می‌کردند، حتی اگر تصویر واضح و واضح بود، پاسخ ندادند.

در یک مطالعه نوع دوم، دانشمندان از یک میکروسکوپ ویژه و یک نشانگر پروتئینی فلورسنت برای روشن کردن و بررسی پاسخ هزاران سلول در مغز به صحنه‌های بصری بسیار پیچیده‌تر استفاده کردند – یک کلیپ فیلم هالیوودی که بارها پخش شده است. سلول‌های منفرد در مغز موش‌های دارای اختلال بینایی مبتلا به RP ترجیحاً به فریم‌های خاصی در فیلم پاسخ دادند و پاسخ‌های آنها بسیار قوی‌تر و قابل اعتمادتر از موش‌هایی بود که با دی سولفیرام یا BMS 493 درمان شده بودند.

کرامر گفت، پاسخ‌ها آنقدر قابل اعتماد بودند که محققان می‌توانستند استنباط کنند که کدام صحنه خاص پاسخ سلول را تحریک کرده است، اما فقط در موش‌هایی که با یکی از داروها درمان شده بودند.

هم نتایج رفتاری و هم نتایج تصویربرداری مغز نشان می دهد که داروها بینایی را بهبود می بخشند و نه فقط تشخیص نور.

کرامر گفت: “موش های تحت درمان واقعا بهتر از موش های بدون دارو می بینند. این موش های خاص به سختی می توانند تصاویر را در این مرحله آخر انحطاط تشخیص دهند. من فکر می کنم که این بسیار چشمگیر است.”

در سال 2019، کرامر و تیمش مکانیسم بیش فعالی ناشی از انحطاط را ارائه کردند. آنها دریافتند که رتینوئیک اسید، که به عنوان سیگنالی برای رشد و نمو در جنین‌ها شناخته می‌شود، هنگامی که گیرنده‌های نوری – میله‌ها، حساس به نور کم، و مخروط‌های مورد نیاز برای دید رنگی – می‌میرند، به شبکیه سرازیر می‌شود. این به این دلیل است که گیرنده های نوری مملو از پروتئین های حساس به نور به نام رودوپسین هستند که حاوی رتین آلدئید هستند. هنگامی که رتین آلدئید دیگر نمی تواند توسط میله ها و مخروط ها جذب شود، توسط آنزیمی به نام رتین آلدئید دهیدروژناز به رتینوئیک اسید تبدیل می شود.

رتینوئیک اسید به نوبه خود سلول های گانگلیونی شبکیه را با چسبیدن به گیرنده های رتینوئیک اسید تحریک می کند. این گیرنده‌ها هستند که سلول‌های گانگلیونی را بیش‌فعال می‌کنند و یک وزوز دائمی از فعالیت ایجاد می‌کنند که صحنه بصری را غرق می‌کند و از تشخیص سیگنال از سر و صدا جلوگیری می‌کند. توسعه دهندگان دارو می توانند با تولید مواد شیمیایی برای توقف تولید اسید رتینوئیک توسط رتینالدئید دهیدروژناز یا مواد شیمیایی که با گیرنده رتینوئیک اسید تداخل دارند، از این امر جلوگیری کنند.

کرامر گفت: “اگر به یک انسان دارای اختلال بینایی دی سولفیرام داده شود و بینایی او حتی اندکی بهتر شود، خود نتیجه خوبی خواهد بود. اما مسیر اسید رتینوئیک نیز به شدت در کاهش بینایی نقش دارد.” “و این می تواند اثبات مهمی از مفهومی باشد که می تواند توسعه داروهای جدید و یک استراتژی کاملا جدید برای کمک به بهبود بینایی را هدایت کند.”

این کار با کمک هزینه های اعطایی به کرامر از مؤسسه ملی بهداشت (R01EY024334, P30EY003176) و بنیاد مبارزه با کوری و به Goard از مؤسسه ملی بهداشت (R01NS121919) و بنیاد ملی علوم (NeuroNex #1707287) پشتیبانی شد. نویسندگان مشترک این مطالعه Telias، Daniel Frozenfar، Benjamin Smith و Arjit Misra از UC Berkeley و Sit از UC Santa Barbara هستند. Telias و Sit اولین نویسندگان هستند. گوارد و کرامر از نویسندگان ارشد مشترک هستند.