ارتباطی که ملانوما آکرال را توضیح می دهد

برای درک سرطان در انسان، محققان موسسه اسلون کترینگ (SKI) به اقوام دور ما از 425 میلیون سال پیش روی می آورند: ماهی ها.

از آن زمان تاکنون چیزهای زیادی تکامل یافته است: ماهی ها از باله های خود برای شنا استفاده می کنند، در حالی که ما از دستان خود برای بازی Wordle استفاده می کنیم.

ریچارد وایت، پزشک دانشمند در برنامه زیست شناسی و ژنتیک سرطان در SKI توضیح می دهد، اما شباهت عمیقی وجود دارد. دکتر وایت می‌گوید: «ژن‌هایی که نحوه رشد انگشتان انسان را تعیین می‌کنند، مشابه ژن‌هایی هستند که تعیین می‌کنند ماهی‌ها چگونه باله می‌شوند». این برنامه ژنی در طول تکامل عمیقاً حفظ شده است.

دکتر وایت و تیمش از این رابطه تکاملی برای حل یک معمای طولانی مدت در مورد ملانوم انسانی استفاده می کنند: چرا برخی از موارد سرطان مرگبار پوست فقط روی دست ها یا پاها شکل می گیرد – و در هیچ جای دیگری؟

این نوع سرطان پوست که ملانوم آکرال نامیده می شود، می تواند بسیار تهاجمی باشد. باب مارلی خواننده رگی را کشت.

تا به حال، دانشمندان به طور کامل متوجه نشده اند که چه چیزی ملانوم آکرال را از انواع رایج پوستی متمایز می کند، که معمولاً به صورت، تنه یا پشت ضربه می زند.

به گفته دکتر وایت، تحقیقات آزمایشگاه او نشان می دهد که این برنامه خاصی از این ژن ها به نام هویت موقعیتی است که تعیین می کند چرا سرطان ها در آن مکان ها به وجود می آیند.

یافته ها، که در 30 مارس 2022، در مجله گزارش شده است طبیعت، پیامدهای گسترده ای برای چگونگی درک دانشمندان از توسعه سرطان و حتی نحوه درمان بیماران مبتلا به این نوع ملانوم دارد.

در یک بیمار مجرد، دنیای کوچکی از تکامل

سفر تیم به سمت کشف با یک بیمار آغاز شد – زنی مبتلا به ملانوم آکرال که بیش از یک دهه پیش در مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering (MSK) تحت درمان قرار گرفت. هنگامی که پزشکان ژنتیک تومور او را تجزیه و تحلیل کردند، متوجه شدند که او دارای تغییر DNA در ژنی به نام CRKL (تلفظ “ترق”) است. این یک یافته غیرعادی بود. ملانوما در سایر قسمت‌های بدن معمولاً دارای تغییرات DNA در یک ژن متفاوت به نام BRAF است.

MD-Ph.D. جاشوا وایس، دانشجوی آزمایشگاه وایت، کنجکاو بود که چرا تومورهای ملانوما در یک قسمت از بدن به تغییرات BRAF تمایل دارند، اما تومورهای آکرال در دست‌ها و پاها دارای تغییرات CRKL هستند. برای پاسخ، او به گورخرماهی روی آورد، که توسط آزمایشگاه سفید برای مطالعه ملانوم استفاده می شود، زیرا ماهی ها شفاف هستند و ژن های آنها به راحتی دستکاری می شود.

ویس گورخرماهی را طوری مهندسی کرد که حاوی ژن CRKL اضافی یا ژن جهش یافته BRAF باشد. پس از چند ماه، او متوجه چیز جالبی شد: بیشتر ماهی‌هایی که دارای ژن CRKL بودند، به جای روی بدنشان، تومورهایی روی باله‌هایشان ایجاد کردند. قابل توجه است که ژن‌های CRKL در ماهی‌ها همان رفتاری را داشتند که در بیمارشان داشتند.

این زمانی بود که تیم شروع به تمرکز بر رابطه تکاملی بین باله ماهی و دست و پای انسان کرد.

از باله تا پا (و پنجه و پنجه)

انسان و سایر حیوانات چهار دست و پا به نام چهارپایان شناخته می شوند. اندام های چهارپایان از باله های ماهی حدود 425 میلیون سال پیش تکامل یافتند – زمانی که موجودات ساکن آب اولین قدم های آزمایشی خود را به سمت خشکی برداشتند.

تحقیقات اخیر نشان داده است که ژن های ساخت اندام چهارپایان همان ژن هایی است که باله های ماهی را می سازند. ویس می‌گوید: «این تاریخچه تکاملی مشترک به توضیح این که چگونه می‌توان ژن سرطان انسان را گرفت، آن را در ماهی قرار داد و در همان مکان انسان باعث سرطان شود، کمک می‌کند.»

چرا CRKL بیشتر باعث ایجاد سرطان در باله ها و اندام ها در سایر قسمت های بدن می شود؟ تیم دکتر وایت این فرضیه را مطرح کردند که شاید پروتئین CRKL با ژن ها برای هویت موقعیتی در این مناطق هم افزایی داشته باشد. برای اینکه بفهمند، آنها بررسی کردند که کدام ژن در این بافت در مقایسه با بافت بدن روشن شده است. آنها تفاوت قابل توجهی پیدا کردند: یک مجموعه از ژن های HOX در باله ها فعال بودند، در حالی که مجموعه ای دیگر در بدن فعال بودند.

ژن‌های HOX برای تأثیرگذاری بر توسعه طرح بدن موجودات در طیف وسیعی از گونه‌ها، از ماهی گرفته تا مگس میوه و انسان، به خوبی شناخته شده‌اند. آنها به تعیین اینکه مثلاً باله‌های ماهی به جای روی سر، روی بدن شکل می‌گیرند کمک می‌کنند.

آیا CRKL می تواند باعث ایجاد سرطان در اندام ها شود زیرا با ژن های HOX که هویت موقعیت اندام را مشخص می کند هم افزایی دارد؟ احتمال قوی به نظر می رسید. برای کشف این موضوع، آزمایش‌های بیشتری انجام دادند که در آن از ابزار ویرایش ژنوم CRISPR برای قطع این برنامه هویت موقعیت اندام استفاده کردند. این مداخله از ایجاد ملانوم آکرال حتی در ماهی های تقویت شده جلوگیری کرد CRKL ژن

مکان، مکان، مکان

این تحقیقات اخیر به آگاهی روزافزون دانشمندان در مورد اینکه چرا جهش DNA به خودی خود همیشه منجر به سرطان نمی شود، می افزاید. در تحقیقات قبلی که در اوایل سال جاری منتشر شد، دکتر وایت و همکارانش در SKI نشان دادند که توانایی جهش BRAF در یک سلول برای ایجاد ملانوم به وضعیت رشد آن سلول بستگی دارد.

این کار جدید اکنون ایده صلاحیت انکوژنیک را در جهتی کاملاً جدید پیش می برد: تأثیری که مکان در تأثیرگذاری بر اینکه آیا یک جهش خاص منجر به سرطان می شود یا خیر.

دکتر وایت می گوید: «جهش DNA نه تنها می تواند بسته به نوع سلولی که در آن قرار می گیرد رفتار متفاوتی داشته باشد، بلکه قسمت های مختلف بدن به دلیل هویت موقعیتی سخت، مستعد جهش های مختلف هستند.

او می افزاید که یافته ها «پیامدهای درمانی تقریباً فوری» دارند.

باز کردن درها برای درمان های جدید

روش معمول درمان سرطان هدف قرار دادن یک ژن جهش یافته با دارو است، برای مثال زمانی که فردی مبتلا به BRAF جهش داروی هدفمند ومورافنیب تجویز می شود.

اما اگر صلاحیت انکوژنیک – توانایی ژن‌ها در ایجاد سرطان – به موقعیت آن نیز بستگی دارد، پس منطقی است که مسدود کردن آن نشانه‌های موقعیتی در آن سلول‌ها می‌تواند رشد سرطان را کاهش دهد.

او می‌گوید: «این به این ایده جالب منتهی می‌شود که به جای درمان تنها انکوژن، چیزی که واقعاً درمان می‌کنید موقعیت است. ما به طور بالقوه می توانیم بیمارانی را که دارای این تومورها هستند بر اساس محل آناتومیک آنها درمان کنیم.

آزمایشگاه در حال حاضر در حال غربالگری برای داروهایی است که می توانند این نشانه های موقعیتی را مسدود کنند. برنامه این است که در صورت بروز عود، آنها را برای بیمار اصلی خود با ملانوم آکرال در دسترس قرار دهند.