فاکتور شناسایی تخصصی عروق خونی کبد برای بازسازی لازم است

محققان در Weill Cornell Medicine یک پروتئین کلیدی را شناسایی کرده‌اند که برنامه ساخت رگ‌های خونی ویژه کبد را تحریک می‌کند. این کشف می تواند به جایگزینی مهندسی شده بافت کبدی برای درمان بیماری های رایج کبدی منجر شود.

انواع مختلفی از رگ های خونی در بدن انسان وجود دارد که از نظر عملکردی با یکدیگر متفاوت هستند. در کبد، این رگ‌ها در مناطق مجزا که با «کدهای پستی» مشخص شده‌اند، سازماندهی می‌شوند که با بیان پروتئین‌های خاص مشخص می‌شوند. سلول‌های اندوتلیال سینوسی یکی از انواع رگ‌های خونی کوچک کبدی را تشکیل می‌دهند که از طریق تداخل با سلول‌های کبدی (نوع سلولی اصلی در کبد) وظایف حیاتی کنترل پاسخ‌های التهابی و ایمنی، سم‌زدایی مواد شیمیایی و تولید پروتئین‌های کلیدی برای انعقاد خون را تنظیم می‌کنند. این رگ‌های خونی منحصربه‌فرد همچنین فاکتورهای رشدی ترشح می‌کنند که بازسازی کبد را تحریک می‌کنند، بنابراین کبد را از آسیب و آسیب محافظت می‌کنند، به عنوان مثال از مصرف بیش از حد الکل، هپاتیت ویروسی یا رژیم غذایی پرچرب.

در این مطالعه که در 31 مارس در سلول بنیادی سلولیمحققان دریافتند که پروتئینی به نام c-Maf – عضوی از کلاس پروتئین‌های فاکتور رونویسی که مجموعه‌های بزرگی از ژن‌ها را کنترل می‌کند – برای بلوغ سلول‌های اندوتلیال ساده به طور خاص در رگ‌های خونی سینوسی کبد مورد نیاز است. محققان از این پروتئین برای ایجاد سلول‌های سینوسی از سایر سلول‌های اندوتلیال انسان در آزمایشگاه استفاده کردند و نشان دادند که این سلول‌های سینوسی القا شده می‌توانند به حفظ سلامت سلول‌های کبدی کمک کنند.

دکتر شاهین رفیعی، نویسنده ارشد این مطالعه، رئیس بخش، گفت: «این اکتشافات زمینه را برای آزمایشات پیش بالینی فراهم می کند که در آن رگ های خونی آسیب دیده دائمی می توانند با سلول های سینوسی کبدی مهندسی شده سالم جایگزین شوند تا بازسازی و ترمیم را تسریع کنند. از پزشکی احیا کننده، مدیر موسسه سلول های بنیادی انصاری و پروفسور Arthur B. Belfer در پزشکی ژنتیک در Weill Cornell Medicine. مؤسسه تازه تأسیس هارتمن برای بازسازی اندام درمانی، که در بخش دکتر رفیعی قرار دارد، کلیدی برای بررسی بیشتر پیامدهای پزشکی این مطالعه خواهد بود.

به گفته مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری های ایالات متحده، بیماری های مزمن کبدی حداقل چندین میلیون بزرگسال آمریکایی را تحت تاثیر قرار می دهد و باعث مرگ حدود 50000 نفر در سال می شود. از جمله شایع ترین بیماری های کبدی می توان به سیروز کبدی مرتبط با الکل، بیماری کبد چرب غیرالکلی و عفونت های ویروسی هپاتیت B و C اشاره کرد. همه شامل یک فرآیند التهابی است که منجر به فیبروز می شود که در آن بافت سالم به تدریج آسیب می بیند و با بافت فیبروتیک و اسکار مانند جایگزین می شود و عملکرد کبد را مختل می کند.

این کارشناس ارشد گفت: “بیماری پیشرفته کبد و فیبروز در حال حاضر غیرقابل درمان است، مگر با پیوند کبد، یک گزینه گران قیمت و چالش برانگیز از نظر جراحی که همه بیماران کاندید آن نیستند و اغلب به دلیل کمبود کبد اهداکننده مناسب نمی توان آن را به موقع ترتیب داد.” نویسنده دکتر رابرت شوارتز، دانشیار پزشکی در بخش گوارش و کبد در پزشکی ویل کورنل. بنابراین، نیازی برآورده نشده برای توسعه روش های درمانی جدید، مانند ساختن مینی کبد برای درمان این بیماری های مرحله نهایی وجود دارد.

مطالعات قبلی نشان داده‌اند که سلول‌های اندوتلیال سینوسی و سایر سلول‌های اندوتلیال پوشش عروقی در کبد می‌توانند به ارگان کمک کنند تا در برابر فیبروز مقاومت کند و حتی تا حدودی خود را پس از آسیب بازسازی کند. این به نوبه خود امکان ساخت مصنوعی این سلول ها را برای استفاده به عنوان سلول درمانی برای اختلالات کبدی پیشنهاد می کند. با این حال، برای انجام این کار، زیست شناسان باید در مورد چگونگی رشد طبیعی این سلول ها در کبد اطلاعات بیشتری کسب کنند.

در این مطالعه جدید، محققان فعالیت ژن را در ده‌ها هزار سلول اندوتلیال منفرد در کبد موش‌های جنینی و نوزاد ردیابی کردند و نشان دادند که چگونه انواع متمایز سلول‌های اندوتلیال کبد از سلول‌های پیش‌ساز نابالغ ظاهر می‌شوند.

دکتر ژسوس ماریا گومز، نویسنده اول مطالعه، گفت: “این تجزیه و تحلیل جامع فاکتور رونویسی c-Maf را به عنوان یک کلید کلیدی کنترل کننده بلوغ سلول های اندوتلیال سینوسی و مشخصات آن به رگ های خونی بسیار منحصر به فرد که برای پشتیبانی از نیازهای روزانه و عملکرد سلول های کبدی سفارشی شده اند، نشان داد.” -سالینرو، مربی پزشکی در آزمایشگاه رفیعی. زمانی که c-Maf را به طور خاص در سلول‌های اندوتلیال حذف کردیم، منجر به اختلال در رشد رگ‌های خونی سینوسی شد که کبد موش را در برابر فیبروز پس از آسیب آسیب‌پذیرتر می‌کرد.

در مقابل، وادار کردن نسخه انسانی c-Maf برای فعال شدن در سلول‌های اندوتلیال غیر تخصصی انسان، باعث شد این سلول‌ها نشانگرهای متمایز سلول‌های اندوتلیال سینوسی کبد را توسعه دهند. محققان این سلول ها را “سلول های اندوتلیال سینوسی کبدی القایی” (iLSECs) نامیدند. استفاده از تحلیل های پیچیده بیوانفورماتیک توسط گروهی از زیست شناسان محاسباتی، Dr. فرانکو ایزو، دن لاندو، و دیوید ردموند در پزشکی ویل کورنل، فاش کردند که iLSEC ها اکثر ویژگی های رگ های خونی سینوسی بومی کبد را به دست آورده اند. به طور قابل توجهی، این iLSEC ها از سلول های کبدی پشتیبانی می کنند و آنها را سالم نگه می دارند و در دوره های طولانی زمانی که در ظروف کشت از بین می روند، کار می کنند.

محققان به بررسی چگونگی رشد این سلول‌های بالقوه درمانی در کبد و بهترین روش القای آنها برای ساخت بافت‌های کبد در آزمایشگاه ادامه می‌دهند. آنها خاطرنشان می کنند که در حالی که استفاده از iLSECs به عنوان یک سلول درمانی تزریقی یا تزریقی برای بهبود کبدهای بیمار یک استراتژی ممکن است، راهبرد دیگر توسعه داروهایی است که تعداد سلول های اندوتلیال سینوسی طبیعی کبد را افزایش می دهد، به عنوان مثال با افزایش فعالیت c-Maf در کبد. . روش دیگر، iLSEC ها می توانند در آینده برای ساخت اندام های کوچک کبدی عروقی در آزمایشگاه برای جایگزینی کبد آسیب دیده استفاده شوند، یک درمان بالقوه برای هزاران بیمار که ناامیدانه منتظر اهداکنندگان کبد برای پیوند کبد هستند.