برخی از نواحی ژنومی که به سختی شکسته می شوند حامل ژن هایی هستند که ما را به طور مشخص انسان می سازد

دانشمندان ژنوم UW Medicine از جمله مشارکت کنندگان اصلی در انتشار اولین توالی کامل و بدون شکاف ژنوم انسانی بودند که این هفته توسط موسسه ملی تحقیقات ژنوم انسانی اعلام شد.

آزمایشگاه ایوان آیکلر، استاد علوم ژنوم در دانشگاه واشنگتن در سیاتل، یکی از مشارکت کنندگان اصلی مقاله اصلی، “توالی کامل ژنوم انسان” بود که در علوم پایه 1 آوریل. این دستاورد نقطه اوج یک کنسرسیوم بزرگ به نام Telomere-to-Telomere یا T2T است که هدف آن به دست آوردن توالی کامل از هر 23 کروموزوم انسانی، از انتها به انتها بود.

تیم Eichler و همکارانش از سایر موسسات همچنین یک مقاله همراه را تولید کردند که اولین نمای جامع از مناطق تکراری بسیار یکسان و بزرگ به نام تکرارهای سگمنتال و تنوع آنها در ژنوم انسان را ارائه می دهد.

این مناطق از ژنوم انسان برای درک تکامل انسان و تنوع ژنتیکی و همچنین مقاومت یا حساسیت به بسیاری از بیماری ها حیاتی هستند. از 20000 ژن موجود در ژنوم انسان، حدود 950 ژن از تکرارهای قطعه ای منشأ می گیرند.

با این حال، تکثیرهای قطعه‌ای به دلیل پیچیدگی‌شان، در میان آخرین نواحی از مجموعه ژنوم انسان بودند که به طور کامل توالی‌یابی شدند.

تمایل به حل این مناطق بخشی از انگیزه برای پیشرفت فناوری های توالی یابی، مانند توانایی خواندن بخش های طولانی DNA بود. این فناوری‌ها، همراه با بسیاری از ابزارهای آزمایشگاهی، رویکردهای زیست‌شناسی محاسباتی و سایر منابع تحقیقاتی ضروری، در طول اولین پیش‌نویس ژنوم انسان بیش از دو دهه پیش در دسترس نبودند.

تیم تحت رهبری آزمایشگاه Eichler نتایج و تجزیه و تحلیل خود را در یک همراه گزارش کردند علوم پایه مقاله ای که این هفته با عنوان “تکثیرات قطعه ای و تنوع آنها در ژنوم کامل انسان” منتشر شد. نویسنده اصلی این مقاله، میچل آر. ولگر، دانشجوی فوق دکترا در علوم ژنوم در دانشکده پزشکی UW است. او مهارت‌هایی را در علوم کامپیوتر، تجسم داده‌ها و ریاضیات برای تجزیه و تحلیل تکرارهای ژنومی جدید به کار برد تا درک ما از تنوع انسانی در تکرارهای قطعه‌ای را بیشتر کند. آنها با همکاری فیل دیشاک، دانشجوی فارغ التحصیل در آزمایشگاه Eichler، نشان دادند که تکمیل ژنوم انسان حدود 180 ژن کد کننده پروتئین “جدید” را اضافه کرد که تقریباً همه آنها با تکرارهای قطعه ای نگاشت شده اند.

ولگر به یاد می آورد: «در کودکی، جلد مجلات مربوط به ژنوم کامل انسان را در سال 2001 دیدم. به یاد دارم که فکر می‌کردم جالب‌ترین پروژه بود، و چقدر ناامید شدم که هرگز نمی‌توانم کاری به این جالبی انجام دهم. در طول این پروژه خیلی به آن فکر کرده‌ام، که باید توالی ژنوم انسان را انجام دهم، و این من را بسیار هیجان زده می کند، که من این فرصت را داشتم که این کار را انجام دهم.”

چندین یافته جالب از دستاوردهای اخیر در توالی یابی این مناطق پدید آمده است.

علاوه بر پیامدهای تحقیقات پزشکی مجموعه تکمیل شده، به این پاسخ نیز کمک می کند: چه چیزی در ژنوم ما وجود دارد که ما را به طور مشخص انسان می سازد؟ اکنون تصور می‌شود که برخی از ژن‌هایی که در ژنوم اصلی شکاف داشتند، در کمک به ساخت مغز بزرگ‌تر در انسان در مقایسه با سایر میمون‌ها بسیار مهم هستند.

آزمایشگاه Eichler مجموعه‌های طولانی مدتی را از دیگر ژنوم نخستی‌های غیرانسانی تولید کرد و آن‌ها را با مجموعه جدید ژنوم بدون شکاف انسانی مقایسه کرد. آنها به طور سیستماتیک تکامل برخی از ژن های مرتبط با زیست پزشکی و همچنین ژن های تکراری خاص برای انسان را بازسازی کردند.

این تکثیرهای سگمنتال مخصوص انسان، مخازنی برای ژن های جدید هستند که باعث تشکیل سلول های عصبی بیشتر در مغزهای در حال رشد می شوند و اتصال سیناپس ها را در قشر پیشانی – بخشی آناتومیکی مغز که در آن برخی از سطوح بالاتر تفکر، استدلال، منطق، و کارکردهای زبانی که به نظر می رسد مشخصاً انسانی هستند انجام می شود.

که در TBC1D3یک خانواده ژنی مرتبط با گسترش قشر جلوی مغز انسان، تجزیه و تحلیل توسط ژاوی گیتارت، دانشجوی فارغ التحصیل در آزمایشگاه Eichler، نشان داد که بسط های مکرر و مستقل در نقاط مختلف تکامل نخستی ها رخ داده است. جدیدترین آنها در حدود 2 میلیون تا 2.6 میلیون سال پیش بود، در مورد زمانی که این جنس همو ظهور. با کمال تعجب، انسان TBC1D3 خانواده ژن تغییرات ساختاری قابل توجه و در مقیاس بزرگ را در زیر مجموعه ای از نمونه ها نشان داد.

«انسان‌های مختلف مکمل‌ها و ترتیبات کاملاً متفاوتی را از خود حمل می‌کنند TBC1D3 محققان در مقاله خود توضیح دادند که برای ژنی که تصور می شود برای عملکرد مغز بسیار مهم است غیرمنتظره بود. دانشمندان همچنین به تنوع در ساختار پیچیده این ژن پی بردند. LPA ژن، که در آن تنوع در بخشی از این ژن لیپوپروتئین، زمینه ساز مهم ترین عامل خطر ژنتیکی برای بیماری های قلبی عروقی از سطوح غیر طبیعی چربی در خون است.

محققان همچنین به این موضوع نگاه کردند SMN (یک ژن نورون حرکتی) که جهش های آن با برخی اختلالات عصبی عضلانی مرتبط است. داشتن تفکیک توالی بهتر در ناحیه آتروفی عضلانی نخاعی – یکی از دشوارترین مناطق برای پایان دادن به کروموزوم 5 – می تواند هم در تعیین خطر بیماری و هم در درمان به عنوان ژن تکراری مفید باشد. SMN2 هدفی برای یکی از موثرترین ژن درمانی ها است.

بر اساس این یافته‌ها و سایر یافته‌ها، دانشمندان خاطرنشان کردند که ژنوم مرجع جدید “سطوح بی‌سابقه‌ای از تنوع ژنتیکی انسان در ژن‌های مهم برای رشد عصبی و بیماری‌های انسانی را آشکار می‌کند.”

ژنوم انسانی اخیراً تکمیل شده علاوه بر منبعی از دانش جدید در مورد زیست شناسی انسان، احتمالاً به برخی از سؤالات اساسی در مورد زیست شناسی سلولی نیز پاسخ می دهد. به عنوان مثال، این مجموعه به درک بهتر تفاوت ها در سانترومرهای موجود در هر یک از کروموزوم های انسانی کمک می کند. مشکلات در سانترومرها می تواند باعث ایجاد مشکل در تقسیم سلولی شود.

مطالعه توالی سانترومرها می تواند به ریشه شرایط پزشکی برسد که در آن تقسیم سلولی و تخصیص مواد ژنتیکی بین سلول ها به اشتباه انجام می شود. اینها شامل سرطان و همچنین ناهنجاری هایی است که بر رشد قبل از تولد تأثیر می گذارد، مانند سندرم داون یا جابه جایی رابرتسونین.

Glennis A. Logsdon، دانشجوی فوق دکترا در علوم ژنوم در دانشکده پزشکی UW، چندین اکتشاف در رابطه با توالی سانترومر انجام داده است.

او توضیح داد: «ما باید راه‌های جدیدی را برای هدف قرار دادن این مناطق توسعه می‌دادیم. ما از فناوری جدیدی که در افق وجود داشت، مانند توالی‌یابی با خواندن فوق‌العاده طولانی، برای عبور از این مناطق استفاده کردیم. همچنین برای صیقل دادن توالی ژنوم تلاش کردیم تا مطمئن شویم که دقت بالایی دارد.»

Eichler در مورد آموزش و تجربه ای که محققان ژنوم انسانی در مراحل اولیه کار در طول پروژه های T2T دریافت کردند، اظهار نظر کرد.

او گفت: «من کمک به ساختن نسل بعدی دانشمندان را یک امتیاز می دانم. “بسیار سرگرم کننده است که ببینیم آنها به عنوان دانش آموز شروع می کنند، در یک پروژه بزرگ مشارکت می کنند و سپس آن را به سطح بعدی می برند.”

Eichler بخشی از پروژه اصلی ژنوم انسانی در سال 2001 بود. او مجذوب مناطقی از ژنوم بود که از این منظر که بسیار تکراری بودند، اما ژن‌های رمزگذاری‌شده نیز بودند.

زمانی که نتیجه پروژه توالی ژنوم انسانی اعلام شد، بسیاری از آن مناطق انجام نشد.

آیکلر اضافه کرد که از آن زمان، او تمایل شدیدی برای به پایان رساندن آنها داشته است.

“من همیشه به آن نقطه بازگشته ام که برای درک جامع تنوع ژنتیکی، باید مرجعی کامل داشته باشیم. در غیر این صورت، ما تکه هایی از پازل را از دست می دهیم. 95 درصد از معما که حل می شود برای برخی به اندازه کافی خوب است. اما حدس می‌زنم برای من، دریافت آن 5 درصد آخر بسیار مهم بود، زیرا معتقدم بسیاری از چیزهایی که در مورد بیماری نمی‌فهمیم، یا در مورد تکامل نمی‌فهمیم، به طور نامتناسبی در آن 5 درصد موارد نشان داده شده است. ژنومی که ما ابتدا توالی یابی نکردیم.”

او گفت: این پایان کار نیست. با وجود اینکه مردم می گویند، “خب، ما کار را با تکمیل ژنوم تمام کردیم.” تموم کردیم آ ژنوم در چند سال آینده صدها، احتمالاً هزاران ژنوم وجود خواهد داشت. من فکر می‌کنم دیدگاه ما در مورد تفاوت انسان‌ها با یکدیگر تغییر خواهد کرد، و اینکه چقدر تنوع ژنتیکی پیچیده‌تر نه تنها برای انسان‌سازی، بلکه برای متفاوت کردن ما نیز مهم است.»