آخرین مطالب

ویرایش ژن CRISPR مکانیسم بیولوژیکی پشت اختلال خونی رایج را نشان می دهد


ویرایش ژن CRISPR مکانیسم بیولوژیکی پشت اختلال خونی رایج را نشان می دهد

الف/ پروفسور کیت کوینلان و پروفسور مرلین کراسلی. اعتبار: ریچارد فریمن / UNSW سیدنی

دانشمندان UNSW نشان داده اند که بیماران مبتلا به بیماری سلول داسی شکل بدون علامت در واقع فاقد بخش کوچکی از ژنوم هستند.

محققان UNSW از ویرایش ژن CRISPR – نوعی “قیچی مولکولی” – برای درک اینکه چگونه حذف‌ها در یک ناحیه از ژنوم می‌تواند بر بیان ژن‌های مجاور تأثیر بگذارد، استفاده کرده‌اند. این کار به رهبری کیت کوینلان، دانشیار UNSW و پروفسور مرلین کراسلی، همراه با همکارانش از ایالات متحده، به محققان کمک می کند تا رویکردهای درمانی جدیدی را برای یکی از مخرب ترین اختلالات خونی ژنتیکی در جهان – بیماری سلول داسی شکل – بررسی کنند.

یافته های این تیم امروز در مجله دانشگاهی منتشر شده است خون. همین هفته گذشته، A/Prof. کوینلان و پروفسور کراسلی 412,919 دلار کمک هزینه پیوند ARC برای تأمین مالی همکاری بین UNSW سیدنی و CSL دریافت کردند که در ادامه کار شرح داده شده در این مقاله انجام می شود.

بیماری سلول داسی شکل و بتا تالاسمی، یک بیماری نزدیک به هم، شرایط ژنتیکی ارثی هستند که گلبول‌های قرمز خون را تحت تأثیر قرار می‌دهند. این بیماری‌ها در سرتاسر جهان نسبتاً شایع هستند – سالانه بیش از 318000 نوزاد مبتلا به این بیماری متولد می‌شوند و اختلالات هموگلوبین باعث 3 درصد مرگ و میر در کودکان می‌شود. A/Prof. کوینلان.

جهش های ژنتیکی – به طور خاص، نقص در ژن گلوبین بالغ – مسئول این اختلالات هستند. ژن‌های جهش یافته بر تولید هموگلوبین، پروتئین موجود در گلبول‌های قرمز خون که اکسیژن را به اطراف بدن ما حمل می‌کند، تأثیر می‌گذارند.

جالب است که وقتی بچه ها متولد می شوند، در ابتدا علائم بیماری را نشان نمی دهند، حتی اگر جهش داشته باشند، زیرا در آن مرحله، آنها هنوز گلوبین جنینی را بیان می کنند و هنوز گلوبین بالغ را نشان نمی دهند. دلیلش این است که ما ژن های مختلف هموگلوبین داریم. که ما در مراحل مختلف توسعه بیان می کنیم.” کوینلان.

زمانی که گلوبین جنین خاموش می شود و گلوبین بالغ روشن می شود – که تقریباً در سال اول زندگی اتفاق می افتد – علائم شروع به آشکار شدن می کنند.

هنگامی که این اتفاق می افتد، گلبول های قرمز خون شکل های غیر معمول و داسی شکل به خود می گیرند و رگ های خونی کوچک را مسدود می کنند و باعث درد، آسیب اندام ها و مرگ زودرس می شوند. این بیماری به ویژه در کشورهای گرمسیری و در افرادی که از مناطقی که مالاریا بومی است شایع است.

“هدف تحقیقات ما این است که بفهمیم چگونه می توانیم تغییر گلوبین جنین به بالغ را برگردانیم، به طوری که بیماران در طول زندگی به بیان گلوبین جنینی ادامه دهند، نه ژن های گلوبین بالغ جهش یافته که باعث سفت شدن سلول های خونی و مسدود شدن رگ ها می شود.” می گوید A/Prof. کوینلان.

جالب است که این اتفاق در برخی از افراد مبتلا به بیماری سلول داسی شکل رخ می دهد: به لطف یک جهش ژنتیکی مفید دیگر، زیرمجموعه نادری از بیماران ژن گلوبین جنین را در طول زندگی خود روشن نگه می دارند و از علائم سلول داسی در امان می مانند.

پروفسور A/Prof: “در این بیماران، بیان مداوم گلوبین جنین به طور موثر گلوبین معیوب بزرگسالان را جبران می کند – اما تا قبل از این تحقیق، ما واقعاً روندی را که منجر به این مزیت باورنکردنی شده است، درک نکرده بودیم.” کوینلان می گوید.

“حذف” ژن ها با CRISPR

برای پی بردن به آنچه در ژنوم این افراد خوش شانس می گذرد، دکتری UNSW. دانشجوی سارا تاپفر داده هایی را در مورد خانواده های نادری که گلوبین جنین را در طول زندگی بیان می کنند جمع آوری کرد.

“در گام اول، سارا حذف‌ها را در بسیاری از ژنوم‌های بیماران مختلف مقایسه کرد – اساساً، او به دنبال این بود که ببیند آیا عنصر مشترکی در همه آنها وجود ندارد یا خیر. وجه اشتراک این بیماران چیست؟ او متوجه شد که یک منطقه بسیار کوچک حذف شده است. در ژنوم همه این بیماران.”

سارا سپس از ویرایش ژن CRISPR برای تکرار برخی از این حذف‌های بزرگ بیماران – و بیت حذف شده کوچک که همه آنها مشترک بودند – در رده‌های سلولی آزمایشگاهی استفاده کرد.

پروفسور A/Prof: “کریسپر به ما اجازه می‌دهد تا تکه‌هایی از DNA را از سلول‌های رشد یافته در آزمایشگاه “برش دهیم”، ژن‌ها را اصلاح کنیم و ببینیم در نتیجه چه اتفاقی می‌افتد. کوینلان می گوید.

پروفسور A/Prof: “ما دریافتیم که حذف فقط یک مقدار برای بالا بردن گلوبین جنین و پایین آمدن گلوبین بزرگسالان کافی است – که نشان می دهد مکانیسم کلیدی را پیدا کرده ایم که می تواند توضیح دهد که چرا سطح گلوبین جنین در این بیماران بدون علامت بالا باقی می ماند.” . کوینلان می گوید.

عملاً با حذف کلید روشن گلوبین بزرگسالان، کلید روشن گلوبین جنین را فعال کردیم.»

پروفسور کوینلان می گوید که نتایج غیرمنتظره بود.

“دیدن این یافته‌ها شگفت‌انگیز بود—بسیاری از مردم این جهش‌ها را برای سال‌های متمادی مطالعه کرده‌اند، بنابراین این ایده که یک فرضیه وحدت‌بخش وجود دارد که می‌تواند آنها را توضیح دهد نه اینکه همه آنها از طریق مکانیسم‌های مختلف کار کنند، برای این رشته شگفت‌انگیز خواهد بود.

“در حالی که ما با این فرضیه وارد شدیم که ممکن است یک مکانیسم وجود داشته باشد، ما انتظار نداشتیم که آنقدر تمیز ظاهر شود – فکر می کردیم که شاید پیچیده تر از آنچه در ابتدا فکر می کردیم باشد.”

انقلاب CRISPR و درمان های بالقوه

پروفسور کراسلی، یکی از نویسندگان، که معاون معاون آموزشی، دانشگاهی و دانشجویی دانشگاه UNSW نیز هست، می گوید آزمایش این مدل قبل از ظهور ویرایش ژن CRISPR غیرممکن بود.

پروفسور کراسلی می گوید: «گروه ما در استفاده از این فناوری جدید برای درک تعویض ژن گلوبین تخصص یافته است. استرالیا در حال حاضر تعداد قابل توجهی از افراد مبتلا به بیماری سلول داسی شکل یا تالاسمی دارد.

این کار که توسط شورای ملی تحقیقات بهداشتی و پزشکی پشتیبانی می‌شود، نمونه‌ای مهم از این است که چگونه انقلاب ویرایش ژن CRISPR درک علمی را تسریع می‌کند و درمان‌های جدیدی را به کلینیک ارائه می‌کند.»

دانشمندان می گویند کار فاش شده امروز درک اساسی ما از مکانیسم بیماری سلول داسی شکل را بهبود می بخشد.

آنچه واقعاً به ما کمک می‌کند این است که فرآیند خاموش کردن گلوبین جنین و روشن کردن گلوبین بالغ را درک کنیم و اینکه چگونه می‌توانیم آن را معکوس کنیم تا بتوانیم از این درک مکانیسم برای کمک به جستجوی رویکردهای درمانی جدید استفاده کنیم. قطعه کلیدی پازل، “A/Prof. کوینلان می گوید.

برخی از اکتشافات قبلی تیم پروفسور کراسلی در این زمینه در حال انجام آزمایش‌های بالینی هستند – با استفاده از جهش‌های مفیدی که در گذشته کشف کرده‌اند و می‌توانند به درمان‌هایی برای این اختلالات منجر شوند.

در جوایز برتر علم و مهندسی NSW در سال 2020، پروفسور کراسلی به دلیل کار خود در این زمینه، برنده جایزه برتری در علوم زیستی پزشکی (سلولی و مولکولی، پزشکی، دامپزشکی و ژنتیک) شد.


محققان درمان اثبات مفهومی را توسعه داده اند که هموگلوبین بزرگسالان و جنین را افزایش می دهد


اطلاعات بیشتر:
سارا کی تاپفر و همکاران، مختل کردن پروموتر گلوبین بالغ، رقابت پروموتر را کاهش می دهد و بیان ژن گلوبین جنین را دوباره فعال می کند. خون (2022). DOI: 10.1182/blood.2021014205

اطلاعات مجله:
خون

ارائه شده توسط دانشگاه نیو ساوت ولز

نقل قول: ویرایش ژن CRISPR مکانیسم بیولوژیکی پشت اختلال خونی رایج را نشان می دهد (2022، 8 آوریل) بازیابی شده در 8 آوریل 2022 از https://medicalxpress.com/news/2022-04-crispr-gene-reveals-biological-mechanism.html

این برگه یا سند یا نوشته تحت پوشش قانون کپی رایت است. به غیر از هرگونه معامله منصفانه به منظور مطالعه یا تحقیق خصوصی، هیچ بخشی بدون اجازه کتبی قابل تکثیر نیست. محتوای مذکور فقط به هدف اطلاع رسانی ایجاد شده است.