چگونه اینترلوکین 22 مشتق از سلول T دفاع ضد باکتریایی از کریپت های روده بزرگ را تقویت می کند

سلول‌های اپیتلیال روده دیواره داخلی روده را می‌پوشانند و مانعی برای باکتری‌های خطرناکی مانند E. coli انتروپاتوژن ایجاد می‌کنند که به دنبال چسبیدن و از بین بردن آن سد هستند و باعث اسهال می‌شوند. چنین پاتوژن هایی خطرات قابل توجهی برای سلامتی انسان ایجاد می کنند و باعث مرگ نوزادان در کشورهای در حال توسعه می شوند.

در مطالعه ای که در مجله منتشر شده است مصونیتدکتر کارلین ال. سیستم ایمنی تطبیقی ​​- نقش‌های متمایز و ضروری را برای دفاع از این مانع بازی کنید.

ویور گفت: «در این مطالعه، ما نقش غیر اضافی را برای سلول‌های T تولیدکننده اینترلوکین 22 در دفاع ضد باکتریایی کریپت‌های کولون تعریف می‌کنیم. “یافته‌های ما به یک مسئله اصلی و حل‌نشده مربوط به هماهنگی ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​و تخصصی شدن سلول‌های لنفوئیدی ذاتی یا ILCs و سلول‌های CD4 T اشاره می‌کند. از زمان کشف زیرمجموعه‌های ILC و درک عملکرد موازی آنها با زیر مجموعه‌های سلول T، مشخص نیست که چه عملکردهایی برای هر جمعیت سلول ایمنی منحصر به فرد است.”

در این مطالعه از موش‌های مبتلا به عفونت باکتریایی روده بزرگ توسط سیتروباکتر رودنتیوم استفاده شد که بیماری‌های انسانی ناشی از E.coli آنتروپاتوژن و انتروهموراژیک را مدل‌سازی می‌کند. کولون های موش و انسان دارای سلول های اپیتلیال سطحی روده یا IEC های سطحی هستند که رو به لومن روده بزرگ قرار دارند و دهان کریپت های کولون را می پوشانند. دخمه های کولون تورفتگی های کوچک متعددی در روده بزرگ هستند که به شکل لوله های آزمایش با دیواره ضخیم هستند. در انتهای هر دخمه سلول های بنیادی وجود دارد که همه زیرمجموعه های جدید IEC را ایجاد می کند.

هر دخمه فقط حدود 75 تا 110 سلول عمیق و 23 سلول در محیط دارد و روده بزرگ انسان حدود 9950000 دخمه دارد. IECهای Crypt در هر دخمه قرار دارند.

اینترلوکین-22 یا IL-22 یک پروتئین سیگنال دهنده سیتوکین است که توسط سلول ها برای شروع یک پاسخ ایمنی تولید می شود. محققان UAB موش هایی را توسعه دادند که دارای یک ژن گزارشگر در IL-22 بودند، بنابراین آنها می توانستند تشخیص دهند کدام سلول ها IL-22 را تولید می کنند. آنها همچنین توانستند کمبود IL-22 را برای جمعیت های مختلف سلول های ایمنی مورد هدف قرار دهند تا تأثیر کاهش تولید IL-22 در زیر مجموعه ای از سلول ها را بر پیشرفت عفونت های C. rodentium بیاموزند.

محققان دریافتند که زیرمجموعه ILC3 از سلول‌های ایمنی ذاتی سلول‌های غالب مثبت IL-22 در حالت ثابت، قبل از هر گونه عفونت هستند. در طی عفونت اولیه با C. rodentium، روزهای 3 تا 6، ILC3s بیشترین مقدار IL-22 را تولید کرد. در طول عفونت دیررس، روزهای 7 تا 14، تعداد سلول های T 50 برابر شده بود و تولید کنندگان غالب IL-22 بودند. علاوه بر این، دو نوع سلول دارای سوله‌های میکروآناتومیک متمایز بودند – ILC3 به فولیکول‌های لنفوئیدی کوچک و جدا شده در فاصله‌ای از کریپت‌ها محدود می‌شدند و تعداد آنها در طول عفونت افزایش نمی‌یابد. سلول‌های T که به سرعت در حال رشد بودند، دخمه‌ها را احاطه کردند، در مجاورت با IECs در مقایسه با ILC3.

با از بین بردن تولید IL-22 در هر دو یا هر یک از انواع سلول های ایمنی، محققان می توانند نقش خاص آنها را تشخیص دهند – هم با تجسم عفونت در موش های زنده با استفاده از یک سویه بیولومینسانس C. rodentium و هم با مشاهده اینکه کدام IEC ها توسط IL فعال می شوند. -22.

در موش هایی با سیستم ایمنی سالم، مقداری رشد C. rodentium در روده بزرگ در روزهای 3 تا 7 مشاهده شد. اما موش ها از عفونت جان سالم به در بردند. در موش‌های بدون تولید IL-22 توسط سلول‌های ILC3 و T، عفونت سنگین C. rodentium در روزهای 3 تا 7 مشاهده شد و همه موش‌ها پس از آن تسلیم عفونت شدند.

موش‌هایی که تولید IL-22 توسط ILC3 نداشتند، اما همچنان تولید IL-22 را در سلول‌های T حفظ کردند، به همان سرعتی که کل موش‌های حذفی IL-22 تسلیم شدند، تسلیم عفونت شدند. اما 40 درصد جان سالم به در بردند که احتمالاً با تولید بعدی IL-22 از سلول های T نجات یافتند. موش‌هایی که تولید IL-22 را تنها در سلول‌های T از دست داده بودند، نسبت به دو سویه دیگر موش‌ها دیرتر تسلیم عفونت شدند و 60 درصد زنده ماندند.

ویور، کرسی عالی پزشکی وایات و سوزان هاسکل در آسیب شناسی، گفت: «این داده ها نشان می دهد که IL-22 مشتق از سلول ذاتی برای محدود کردن کلونیزاسیون C. rodentium در مرحله اولیه عفونت عمل می کند، اما قادر به جبران T. IL-22 مشتق از سلول در مهار باکتری و محافظت میزبان بعداً.”

بررسی میکروسکوپی بخش‌های روده بزرگ نشان داد که موش‌هایی با سیستم ایمنی دست‌نخورده در روزهای 4 تا 9 دارای اتصال باکتریایی به IEC های سطحی بودند، اما رشد باکتری در داخل کریپت‌ها وجود نداشت. در موش‌های بدون تولید IL-22 توسط تمام سلول‌های ایمنی یا فقط توسط سلول‌های T، عفونت شدید در داخل مجرای کریپت مشاهده شد و C. rodentium تا روز 9 به IECs کریپت متصل شد.

هنگامی که IL-22 تولید شده توسط سلول های ایمنی به IECs متصل می شود، مسیر سیگنالینگ STAT3 را در سلول های هدف فعال می کند که به نوبه خود ژن های خاصی را در سلول های هدف فعال یا سرکوب می کند.

بررسی میکروسکوپی مقاطع کولون رنگ‌آمیزی شده برای فعال‌سازی STAT3 نشان داد که علی‌رغم نقش حیاتی آن‌ها در مهار کلونیزاسیون باکتریایی در دوره اولیه عفونت باکتریایی انتروپاتوژن، ILC3ها فقط سیگنال‌دهی ضعیف STAT3 را القا می‌کنند و این سیگنال‌دهی به IEC های سطحی محدود می‌شود. در مقابل، سلول‌های T با رساندن IL-22 به IECهای کریپت و IECهای سطحی با پیشرفت عفونت، به دفاع از سد کولون کمک کردند و باعث ایجاد سیگنال‌های STAT3 قوی و پایدار در هر دو جمعیت IEC شدند. Zindl گفت: “داده های ما مشخص می کند که ایمنی سلول T “تخصصی” برای محافظت از کریپت های روده بزرگ در طول عفونت C. rodentium مورد نیاز است. “این ممکن است منعکس کننده توانایی سلول های T، بر خلاف ILC3s، برای مهاجرت به اپیتلیوم کریپت و درگیر شدن در تماس مستقیم با IEC ها از طریق برهمکنش های پپتید-MHC و/یا مولکول چسبندگی سطحی باشد.”

Zindl یک دانشمند UAB و محقق اصلی این مطالعه است.

تغییرات بیان ژن حاصل در IEC ها شامل بیان افزایش یافته RNA های پیام رسان برای پپتیدهای ضد میکروبی، کموکاین های جذب کننده نوتروفیل و آنزیم هایی بود که موسین های محافظ تولید شده توسط سلول های جام کولون و انتروسیت ها را تغییر می دادند. همه اینها به مبارزه با عفونت باکتریایی کمک می کند. در مقابل، ژن های پیش التهابی ناشی از اینترفرون گاما سرکوب شدند. Zindl گفت: “این داده ها نقش دوگانه IL-22 مشتق از سلول T را نشان می دهد.”

ویور گفت: «یافته‌های ما تفاوت‌های فضایی و زمانی را در تولید و عملکرد IL-22 توسط ILCs و سلول‌های T در طول عفونت نشان می‌دهند، و آنها نقش ضروری سلول‌های T تولیدکننده IL-22 را در محافظت از کریپت‌های روده نشان می‌دهند. ”