پلتفرم جدید انتخاب درمان های ترکیبی سرطان را بهینه می کند

محققان مرکز سرطان اندرسون MD دانشگاه تگزاس یک پلتفرم بیوانفورماتیک جدیدی ایجاد کرده‌اند که ترکیبات درمانی بهینه را برای یک گروه معین از بیماران بر اساس تغییرات تومور همزمان پیش‌بینی می‌کند. در مطالعات اعتبار سنجی گذشته نگر، این ابزار ترکیباتی را انتخاب کرد که منجر به بهبود نتایج بیمار در هر دو مطالعه پیش بالینی و بالینی شد.

این یافته ها امروز در نشست سالانه انجمن آمریکایی تحقیقات سرطان (AACR) در سال 2022 توسط محقق اصلی آنیل کورکوت، دکترا، استادیار بیوانفورماتیک و زیست شناسی محاسباتی ارائه شد. نتایج مطالعه نیز امروز در منتشر شد کشف سرطان.

این پلتفرم که ویژگی‌های مکرر برای درمان ترکیبی (REFLECT) نامیده می‌شود، الگوریتم‌های یادگیری ماشین و انفورماتیک سرطان را برای تجزیه و تحلیل ویژگی‌های تومور بیولوژیکی – از جمله جهش‌های ژنتیکی، تغییرات تعداد کپی، بیان ژن و انحرافات بیان پروتئین – ادغام می‌کند و تغییرات مکرر همزمان را شناسایی می‌کند. می تواند توسط چندین دارو مورد هدف قرار گیرد.

کورکوت گفت: “هدف نهایی ما موثرتر کردن انکولوژی دقیق و ایجاد مزایای معنادار برای بیماران است.” “ما معتقدیم REFLECT ممکن است یکی از ابزارهایی باشد که می تواند با تسهیل در کشف و انتخاب درمان های ترکیبی متناسب با ترکیب مولکولی تومورها، به غلبه بر برخی از چالش های فعلی در این زمینه کمک کند.”

درمان‌های هدفمند نتایج بالینی را برای بسیاری از بیماران مبتلا به سرطان بهبود بخشیده است، اما تک‌درمانی‌ها در برابر یک هدف واحد اغلب منجر به مقاومت درمانی می‌شوند. سلول های سرطانی اغلب به تغییرات همزمان، مانند جهش در دو مسیر سیگنالینگ، برای پیشبرد پیشرفت تومور متکی هستند. کورکات توضیح داد که شواهد فزاینده نشان می دهد که شناسایی و هدف قرار دادن هر دو تغییر به طور همزمان می تواند پاسخ های پایدار را افزایش دهد.

محققان به رهبری کورکوت و دکتر Xubin Li، ابزار REFLECT را برای ایجاد یک رویکرد سیستماتیک و بی طرفانه برای مطابقت با بیماران با درمان های ترکیبی بهینه ساخته و استفاده کردند.

آنها با استفاده از REFLECT، مجموعه داده های پان سرطان را از MD Anderson و منابع در دسترس عموم، از جمله نمونه های تومور بیمار قبل از درمان، خطوط سلولی و زنوگرافت های مشتق شده از بیمار (PDXs)، که بیش از 10000 بیمار و 33 نوع سرطان را نشان می دهند، تجزیه و تحلیل کردند. این 201 گروه بیمار را ایجاد کرد که هر کدام توسط یک نشانگر زیستی قابل اقدام درمانی، مانند EGFR جهش یا بیان بیش از حد PD-L1.

در هر گروه، تیم امضاهای REFLECT تغییرات اضافی را ایجاد کرد که ممکن است اهداف درمانی قابل عمل باشند، بنابراین به گروه‌های فرعی اشاره کردند که ممکن است از درمان‌های ترکیبی خاص بهره‌مند شوند. در تمام گروه‌ها، محققان در مجموع 2166 ترکیب را شناسایی کردند که حداقل یک عامل تایید شده توسط سازمان غذا و دارو، با تغییرات هم‌زمان مطابقت داشت. در مجموع، 45 درصد از بیمارانی که در آنالیز اولیه شرکت داشتند حداقل با یک درمان ترکیبی مطابقت داشتند.

محققان رویکرد REFLECT را از طریق تجزیه و تحلیل گذشته‌نگر مطالعات پیش‌بالینی و بالینی در دسترس عموم تأیید کردند و ترکیب‌های منطبق با REFLECT را که در آن کارآزمایی‌ها استفاده می‌شدند با ترکیب‌هایی که با ابزار مطابقت نداشتند مقایسه کردند.

در کارآزمایی‌های پیش بالینی با مدل‌های PDX، ترکیب‌های همسان با REFLECT 34.5 درصد کاهش در حجم تومور متوسط ​​داشتند، در حالی که ترکیب‌های غیر همسان 5.1 درصد افزایش داشتند. به طور مشابه، بقای بدون پیشرفت (PFS) با ترکیبات همسان بالاتر بود. محققان همچنین امتیاز هم افزایی بالاتری را در ترکیبات REFLECT نسبت به سایرین نشان دادند که با استفاده از بالاترین مدل تک عامل (HSA) تعریف شده است.

محققان همچنین به طور گذشته نگر این رویکرد را در محیط بالینی از طریق داده‌های موجود از کارآزمایی‌های I-PREDICT، که بسیاری از درمان‌های ترکیبی را در انواع مختلف سرطان ارزیابی می‌کرد، تأیید کردند. بیماران در این کارآزمایی که ترکیباتی را دریافت کردند که توسط REFLECT سودمندترین آنها پیش‌بینی شده بود، PFS و بقای کلی در مقایسه با سایر ترکیب‌ها به طور قابل‌توجهی طولانی‌تر بودند.

در این مطالعه، تیم همچنین یک نقشه دقیق از تغییرات انکوژنی که با ویژگی‌های ایمنی خاص وجود دارند، تهیه کردند. این نقشه بسیاری از تغییرات رایج را نشان داد که اغلب با نشانگرهای پاسخ ایمونوتراپی همراه هستند، مانند نقص در ترمیم آسیب DNA و تغییرات در سطوح تنظیم کننده های اپی ژنتیک خاص. یافته‌ها نشان می‌دهد که درمان‌هایی که این مسیرها را هدف قرار می‌دهند باید بیشتر به عنوان گزینه‌هایی برای بهبود پاسخ‌های ایمونوتراپی مورد مطالعه قرار گیرند.

کورکوت گفت: “در حالی که REFLECT هنوز مفهومی است که نیاز به اعتبار سنجی بیشتری دارد، ما فرصتی عالی برای ترجمه این کار به مزایای بالینی واقعی پیش بینی می کنیم.” در آینده، پروفیل‌های چند اومیکی از نمونه‌های بیماران قبل از درمان را می‌توان در خط لوله REFLECT بارگذاری کرد تا امضاهای هم‌تغییر ایجاد کند، که به پزشکان این امکان را می‌دهد تا درمان‌های ترکیبی دقیقی را متناسب با پروفایل‌های مولکولی آن بیماران در نظر بگیرند.

کورکوت توضیح داد که در آینده، این رویکرد از منابع انفورماتیک بهبود یافته برای تطبیق بهتر درمان ها با تغییرات در سطح RNA و پروتئین سود خواهد برد. علاوه بر این، محققان قصد دارند مطالعه خود را برای بررسی و پیش‌بینی بهتر سمیت ناشی از ترکیبات دارویی مشابه گسترش دهند. در نهایت، مطالعات آینده همچنین به دنبال بررسی ناهمگونی قابل توجه در تومورها هستند که می تواند بر پاسخ به درمان های هدفمند تأثیر بگذارد.