باز کردن مکانیسم مولکولی درمان PTSD

اختلال استرس پس از سانحه (PTSD) یک وضعیت سلامت روانی است که به سختی قابل درمان است که در اثر تجربه یک رویداد آسیب زا، مانند خشونت بین فردی یا فاجعه ایجاد می شود. در حالی که مبتلایان به PTSD در تمام تاریخ بشر وجود داشته اند و این وضعیت حتی در حیوانات نیز مشاهده شده است، تشخیص این وضعیت تنها در دهه 1970 پس از جنگ ویتنام ظاهر شد. به طور گسترده ای شناخته شده است که بیماران PTSD از علائم مختلف ناشی از فلاش بک های مکرر، اضطراب و تغییرات منفی در شناخت رنج می برند.

در حال حاضر گزینه های درمانی مختلفی مانند داروهای ضد افسردگی یا درمان شناختی رفتاری برای درمان PTSD استفاده می شود. مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) تنها دسته ای از داروهای ضد افسردگی هستند که برای درمان PTSD تایید شده اند. با این حال، داروها دارای اشکالاتی در اثر تاخیری هستند و در برخی از بیماران موثر نیستند.

درمان های شناختی-رفتاری، مانند حساسیت زدایی از حرکات چشم و پردازش مجدد (EMDR) نیز اغلب برای درمان PTSD استفاده می شود. با این حال، چنین درمان‌های انقراض ترس در نیمی از بیماران مؤثر نیستند. علاوه بر این، حتی زمانی که درمان موفقیت آمیز باشد، PTSD به دلیل عود علائم بدنام است. چنین عود PTSD که قبلاً درمان شده بود، “بهبود خودبخودی” نامیده می شود که موضوع بسیاری از مطالعات است.

در گذشته، مطالعات نشان داده اند که فعالیت در نورون های گلوتاماترژیک بخش مهمی از پاتوفیزیولوژی PTSD است. توجه ویژه به اثرات گیرنده N-methyl-D-aspartate (NMDAR) بر روی این نورون ها است که مسئول کنترل شکل پذیری سیناپسی مربوط به یادگیری و حافظه است.

برای مقابله با PTSD در ریشه آن، محققان مرکز شناخت و اجتماعی در مؤسسه علوم پایه (IBS)، در ارتباط با دانشگاه ییل، مکانیسم مولکولی درمان PTSD را بررسی کردند. در آخرین تحقیقات خود که در روانپزشکی مولکولیتیم IBS یک داروی آزمایشی PTSD به نام NYX-783 را روی موش ها آزمایش کرد و مکانیسم مولکولی اعمال آن را بررسی کرد. NYX-783 یک داروی تازه کشف شده است که به تعدیل عملکردهای NMDAR در نورون ها معروف است.

دو مدل جوندگان ثابت شده برای PTSD وجود دارد: مدل‌های شرطی‌سازی ترس شنوایی (AFC) و مدل‌های استرس طولانی مدت (SPS). برای شرطی‌سازی ترس شنوایی، موش‌ها به محیطی عادت کردند و برای ایجاد PTSD در معرض ترکیبی از صدا و شوک الکتریکی قرار گرفتند. برای القای استرس طولانی مدت، برخی از موش ها در معرض عوامل استرس زا متعدد قرار گرفتند تا قبل از شرطی سازی ترس، استرس طولانی مدت ایجاد کنند. لازم به ذکر است که تجربه استرس زا قبل از شرطی سازی ترس به خوبی شناخته شده است که بعداً باعث ایجاد مشکلات بیشتر در درمان PTSD می شود.

سپس موش ها در یک محیط جدید قرار گرفتند و تحت یک سری روش های خاموش کردن حافظه قرار گرفتند تا خاطرات آسیب زا حذف شود. برای تقویت رفتار درمانی شناختی، محققان عملکرد NYX-783 را در کنار کتامین، که یک داروی ضد افسردگی با اثر سریع شناخته شده است، آزمایش کردند. مشخص شد که تزریق دارو به موش ها یک ساعت قبل از درمان انقراض ترس منجر به بالاترین میزان موفقیت درمان می شود.

پس از درمان، موش‌ها با شنیدن همان صدا از نظر رفتار یخ زدگی تحت نظر قرار گرفتند تا سطح ترسی که در آنها تجربه می‌شود اندازه‌گیری شود. تایید شد که موش‌هایی که NYX-783 تزریق شده‌اند، بسیار بهتر از موش‌هایی که کتامین یا گروه‌های شاهد سالین تزریق شده بودند، عمل کردند. این دارو به ویژه در سرکوب بهبودی خود به خود یا بازگشت ناخواسته PTSD موثر بود. این دارو بسته به جنسیت موش‌ها رفتار متفاوتی داشت و موش‌های ماده نسبت به موش‌های نر به درمان پاسخ مثبت‌تری دادند.

برای کشف مکانیسم درمان، این آزمایش‌ها همراه با دستکاری ژنتیکی تکرار شدند. ابتدا، مشخص شد که NYX-783 با تعدیل گیرنده‌های NMDA، به‌ویژه با اثر بر زیرواحد GluN2B، خاطرات ترس را مهار می‌کند و بازیابی خود به خودی آن خاطرات را سرکوب می‌کند. به منظور آزمایش این، محققان زیرواحد GluN2B NMDARs را با دستکاری ژن Grin2b با استفاده از وکتورهای ویروسی از بین بردند. همانطور که انتظار می‌رفت، اثربخشی دارو عمدتاً زمانی کاهش یافت که گیرنده‌ها در نورون‌های گلوتاماترژیک در قشر پیش پیشانی داخلی از بین رفتند. به طور خاص، جهش گرین 2b knockdown بهبود خود به خود را نشان داد، حتی اگر با NYX-783 تزریق شده بود.

از سوی دیگر، عملکرد دارو با از بین رفتن همان گیرنده ها در نورون های GABAergic تحت تأثیر قرار نگرفت. جالب توجه است، مشخص شد که از بین بردن گیرنده‌های NMDA در نورون‌ها به تنهایی قادر به کاهش بهبودی خود به خودی است. این گروه بر این باور بودند که این امر به احتمال زیاد از طریق کاهش اثرات بازدارنده بین نورون بر روی نورون اصلی است.

با این حال، این امکان کاملاً مانع از عمل NYX-783 بر روی نورون‌های بازدارنده نمی‌شود. نویسندگان خاطرنشان کردند: “خراب کردن Grin2b در بین نورون‌های بدون NYX-783 در حال حاضر انجماد کم را در طول بازیابی خودبه‌خود نشان می‌دهد. به دلیل این اثر کف، ممکن است شاهد کاهش بیشتر در انجماد با NYX-783 در طول بازیابی خودبه‌خود نباشیم، حتی اگر NYX-783 از طریق عمل کند. GluN2B روی نورون‌های گلوتاماترژیک. در حالی که اعتقاد بر این است که فعالیت دارو بر روی نورون گلوتاماترژیک برای خروجی رفتاری مهم‌تر است، ممکن است تحقیقات بیشتری برای تأیید این موضوع ضروری باشد.

در نهایت، تیم دریافتند که فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF)، که برای انعطاف پذیری سیناپسی بسیار مهم است، برای از بین رفتن حافظه ضروری است. هنگامی که نویسندگان با استفاده از درمان آنتی‌بادی، فعالیت BDNF را در مغز موش‌ها سرکوب کردند، بیشتر تأثیر NYX-783 بر مهار بهبودی خودبه‌خود را کاهش داد.

نویسنده مسئول لی بویونگ از مرکز شناخت و اجتماعی اظهار داشت: “این یافته ها با هم نشان می دهد که NYX-783، یک تعدیل کننده مثبت NMDAR جدید، ممکن است دارویی موثر برای PTSD باشد. اگرچه مطالعات بالینی این ترکیب ادامه دارد، این یافته ها نشان می دهد که که توسعه تعدیل کننده های NMDAR ممکن است یک استراتژی مناسب برای درمان PTSD باشد.”