چگونه جهش ژن APC مهاجرت لنفوسیت ها را در سرطان روده بزرگ مختل می کند

در بیماران مبتلا به پولیپ آدنوماتوز خانوادگی، یک بیماری ژنتیکی مستعد سرطان روده بزرگ، جهش ژن APC باعث ایجاد پولیپ روده می شود، اما فعالیت سیستم ایمنی را نیز کاهش می دهد. در یک مطالعه جدید، محققان انستیتو پاستور، INSERM و دانشگاه پاریس سیته مکانیسم‌هایی را توصیف می‌کنند که ساختار لنفوسیت‌های T را تغییر می‌دهند و مانع مهاجرت آن‌ها به سمت تومورهایی می‌شوند که باید از بین بروند. این کشف در مجله منتشر شده است پیشرفت علم در 13 آوریل 2022، دیدگاه های جدیدی را در مورد مهاجرت سلول های ایمنی، یک فرآیند کلیدی در دفاع ایمنی ضد تومور، ارائه می دهد.

همانطور که از نامش پیداست، پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی از نسلی به نسل دیگر منتقل می شود. علت: جهش ژن سرکوبگر تومور APC (پلیپوز کلی آدنوماتوز). افرادی که این جهش‌ها را به ارث می‌برند، از دوران نوجوانی صدها، احتمالاً هزاران پولیپ در روده بزرگ خود ایجاد می‌کنند و اگر پولیپ‌ها با جراحی برداشته نشوند، در بزرگسالی به سرطان کولورکتال مبتلا می‌شوند. آندرس آلکوور، رئیس واحد بیولوژی سلولی لنفوسیتی در انستیتو پاستور و نویسنده ارشد مشترک این مطالعه، توضیح می‌دهد: «از آنجایی که این یک بیماری ارثی است، همه سلول‌های بدن حامل جهش هستند و می‌توانند به روش‌های مختلف تحت تأثیر قرار گیرند». امروز می دانیم که این جهش ها عملکرد سلول های روده بزرگ و همچنین سلول های سیستم ایمنی را مختل می کنند.

در مطالعات قبلی، تیمی از محققان انستیتو پاستور، CNRS و Inserm که از سال 2018 توسط لیگ سرطان فرانسه حمایت مالی می‌شوند، تأثیر دوگانه جهش‌های APC را نشان دادند. این جهش‌ها نه تنها از تمایز صحیح سلول‌های اپیتلیال روده جلوگیری می‌کنند و باعث ایجاد توده‌های بافتی (پولیپ) می‌شوند، بلکه بر عملکرد سلول‌های ایمنی نیز تأثیر منفی می‌گذارند و در نتیجه از مبارزه مؤثر با پولیپ‌ها و تومورها جلوگیری می‌کنند. دو مکانیسمی که با هم باعث رشد تومورها می شوند.

به منظور درک بهتر آنچه که سلول‌های ایمنی را از ایفای نقش خود باز می‌دارد، این بار محققان تصمیم گرفتند نگاهی دقیق‌تر به لنفوسیت‌های T داشته باشند که مأموریت آن‌ها شناسایی و از بین بردن تومورها از طریق نفوذ به آنها است. برای این منظور، زیست شناسان و پزشکان تحقیقات بالینی پلت فرم ICAReB انستیتو پاستور، دکتر هلن لاود و دکتر ماری نوئل اونگهوئر، به انجمن بیماران POLYPOSES FAMILIALES فرانسه مراجعه کردند. یک پروژه تحقیقاتی بالینی جدید که شامل انجمن می‌شود، داوطلبان بیمار را برای جمع‌آوری نمونه‌های خون استخدام کرد. به لطف انجمن، ما با بیماران و همچنین پزشکان متخصص در پولیپوس آشنا شدیم. ما چیزهای زیادی در مورد این وضعیت پاتولوژیک پیچیده، تجربه بیماران و خانواده ها و سطوح مختلف شدت بیماری یاد گرفتیم. ما به نقش ارزشمند بیماران پی بردیم. آندرس آلکوور خاطرنشان کرد: کسانی که انگیزه بالایی برای شرکت در این مطالعه داشتند و نظرات متخصصان.

لنفوسیت های T جهش یافته طبیعی موجود در خون این بیماران کشت داده شدند و سپس تحت چندین آزمایش آزمایشگاهی قرار گرفتند. محققان با استفاده از چندین ریزدستگاه – فیلترها، کانال‌ها، بسترهای پروتئینی و لایه‌های سلول‌های اندوتلیال عروقی- می‌توانند رفتار لنفوسیت‌های بیمار را با رفتار لنفوسیت‌های داوطلبان سالم مقایسه کنند. آنها بررسی کردند که چگونه لنفوسیت ها در امتداد سطوح بیولوژیکی مشابه دیواره رگ های خونی حرکت می کنند، اما همچنین چگونه به راحتی می توانند سلول ها را جدا کرده و از لایه های سلولی محکم عبور کنند.

لنفوسیت‌های سالم برای حرکت در امتداد دیواره‌های رگ‌های خونی، عبور از آنها و رسیدن به تومور مورد نفوذ، مورفولوژی خود را تغییر می‌دهند. چیزی شبیه به یک پای چسبنده بزرگ که توسط اسکلت سلولی لنفوسیت حمایت می‌شود، در جهت مهاجرت رشد می‌کند. مارتا ماستروجیوانی، محقق در واحد بیولوژی سلولی لنفوسیتی انستیتو پاستور و نویسنده اصلی این مطالعه توضیح می‌دهد که برای حرکت در جهت درست ضروری است. در لنفوسیت‌های جهش‌یافته، میکروتوبول‌های تشکیل‌دهنده اسکلت سلولی به هم ریخته هستند و پروتئین‌های چسبنده کمتری وجود دارد. سلول‌ها قطبیت و «عضلات» خود را از دست می‌دهند.

اگرچه لنفوسیت‌های T جهش‌یافته لزوماً کندتر از لنفوسیت‌های سالم حرکت نمی‌کنند، اما کمتر به دیواره‌ها می‌چسبند و در حرکت در جهت معین و عبور از دیواره‌ها مشکل بیشتری دارند. به طور خلاصه، این تحقیق نشان داد که مهاجرت آنها کمتر موثر بوده است. وینچنزو دی بارتولو نتیجه می گیرد: “این کشف مهم است زیرا تحرک سلول های ایمنی یک فرآیند کلیدی در دفاع ایمنی ضد تومور است. ما می دانیم که سیستم ایمنی در مبارزه با عوامل بیماری زا بسیار مهم است، اما گاهی فراموش می کنیم که در مبارزه با سلول های سرطانی نیز نقش دارد.” ، محقق واحد زیست شناسی سلولی لنفوسیتی انستیتو پاستور و نویسنده ارشد مشترک این مطالعه.