آخرین مطالب

کاوش در نقشه سرطان


زیر پوست ما |  دانشکده پزشکی هاروارد

سلول های ملانوم مهاجم (قرمز) که توسط دو نوع سلول ایمنی احاطه شده اند: سلول های میلوئید (سبز) و سلول های T (آبی). در این حالت سلول های ایمنی قادر به نفوذ به تومور و کشتن سلول های سرطانی نیستند. اعتبار: آجیت جانسون نیرمال، زولتان مالیگا و کانر جاکوبسون

ملانوما سرطانی است که تا حدودی غیرمعمول است – سرطانی که در جلوی چشمان ما شکوفا می شود، اغلب روی پوستی که در معرض آفتاب قرار دارد، و می تواند به سرعت کشنده شود زیرا پوست خود را بر علیه خود می چرخاند و به سایر اندام ها سرایت می کند.

خوشبختانه، زمانی که ملانوم زود تشخیص داده شود، اغلب می‌توان با جراحی ساده درمان کرد و اکنون درمان‌های بهتری برای موارد پیشرفته وجود دارد، از جمله درمان‌های ایمنی که سیستم ایمنی بیمار را برای مقابله با سرطان تقویت می‌کند.

با این حال، چیزهای زیادی در مورد ملانوما ناشناخته باقی مانده است، از جمله جزئیات چگونگی ایجاد آن در مراحل اولیه، و چگونگی شناسایی و درمان خطرناک ترین موارد اولیه.

اکنون، تیمی در دانشکده پزشکی هاروارد نقشه‌های فضایی را در سطح تک سلولی ایجاد کرده‌اند که با جزئیات بی‌سابقه‌ای، نحوه تعامل سلول‌های ملانوما و سلول‌های مجاور، از جمله سلول‌های ایمنی، هنگام رشد تومور را نشان می‌دهد.

نقشه ها، شرح داده شده در کشف سرطان، بینش هایی را در مورد اینکه چگونه تعاملات بین سلول ها با پیشرفت ملانوم تغییر می کند و چگونه سلول های سرطانی با تسلط بر سیستم ایمنی بدن را سرکوب می کنند، ارائه می دهد.

آجیت نیرمال، سرپرست تیم تحقیق و پژوهشگر دانشکده پزشکی هاروارد، می گوید: «هدف اصلی درک رویدادهای اولیه ملانوما بود که منجر به ایجاد تومور می شود.

تیم HMS در حال ساختن نقشه‌ها در یک اطلس ملانوما است که به‌عنوان بخشی از شبکه اطلس تومور انسانی مؤسسه ملی سرطان، به‌طور رایگان در دسترس جامعه علمی قرار خواهد گرفت. آنها امیدوارند که در نهایت، اطلس بتواند به عنوان نقطه جهشی برای دانشمندان باشد تا چگونگی پیشگیری از ملانوما و نحوه درمان آن را در مراحل اولیه قبل از تبدیل شدن به سرطان کامل بررسی کنند. هدف نهایی این تلاش ها کمک به پزشکان در تشخیص ملانوما و کمک به آنها برای تجویز درمان مناسب بر اساس مشخصات تومور فردی هر بیمار است.

ساندرو سانتاگاتا، دانشیار پاتولوژی HMS در بیمارستان زنان و بریگهام و یکی از نویسندگان ارشد مقاله گفت: «این فرصتی بود برای مطالعه ملانوما در آغاز آن، و جمع‌آوری منبع اطلاعاتی که می‌توانیم با جامعه به اشتراک بگذاریم. با پیتر سورگر، استاد فارماکولوژی سیستم HMS Otto Krayer.

نقشه برداری از ناشناخته ها

در سال‌های اخیر، حجم قابل‌توجهی از تحقیقات ملانوما بر دو حوزه متمرکز شده است: توالی‌یابی DNA نمونه‌های اولیه تومور برای درک تغییرات ژنتیکی که با ظهور این سرطان خاص رخ می‌دهد و توالی‌یابی RNA تک سلولی در محیط اطراف تومور – به اصطلاح. ریزمحیط تومور – برای پروفایل انواع سلول های موجود. با این حال، محققان تا حد زیادی در مورد نحوه آرایش فیزیکی سلول‌های تومور و سلول‌های مجاور در فضا و نحوه تعامل این سلول‌ها در سطح مولکولی با ایجاد ملانوم در تاریکی باقی مانده‌اند.

نیرمال گفت: «آنچه ما هنوز نمی دانیم این است که چگونه ریزمحیط سازماندهی شده است تا به یک تومور اجازه رشد بدهد. از نظر تئوری، سلول‌های ایمنی قرار است سلول‌های تومور را شناسایی کرده و خیلی سریع آنها را از بین ببرند، اما به وضوح مشکلی پیش آمده است، و این یکی از دلایل اصلی است که ما خواهان تفکیک فضایی هستیم.»

دستیابی به چنین وضوح فضایی، همراه با داده های مولکولی در مقیاس خوب، اخیراً با ظهور فناوری های پیشرفته تر تصویربرداری تک سلولی، از جمله ایمونوفلورسانس حلقوی، یا CyCIF، یک تکنیک تصویربرداری چندگانه توسعه یافته توسط آزمایشگاه Sorger، امکان پذیر شد.

در مقاله جدید، محققان داده‌های تصویربرداری CyCIF را با میکروسکوپ سه‌بعدی با وضوح بالا و توالی‌یابی RNA در مقیاس خوب ترکیب کردند تا نقشه‌هایی را ایجاد کنند که محل قرارگیری سلول‌ها و نحوه تعامل آنها به عنوان بافت طبیعی به ملانوم را نشان دهد.

سانتاگاتا گفت: “ما قادریم همه چیز را از پوست طبیعی گرفته تا ضایعات اولیه تا ملانوم تهاجمی، گاهی اوقات همه در یک تکه بافت ببینیم.” شما در نهایت با این نقشه از نحوه رشد ملانوم روبرو می شوید.





بازسازی سه بعدی دو سلول ایمنی – یک سلول میلوئیدی و یک سلول T کشنده – در حال تعامل. این فعل و انفعال توانایی سلول T را برای از بین بردن سلول های سرطانی سرکوب می کند، بنابراین از تومور در برابر سیستم ایمنی محافظت می کند و به آن اجازه رشد می دهد. توجه: صدا ندارد. اعتبار: کلارنس یاپ، زولتان مالیگا و کانر جاکوبسون

نقشه ها آنچه را که سانتاگاتا به عنوان “نبرد بین سلول های تومور و سلول های ایمنی” توصیف می کند، نشان می دهد که منجر به تسلیم شدن ملانوم در هنگام پیروزی سلول های ایمنی و پیشرفت ملانوم با پیروزی سلول های تومور می شود.

به طور خاص، نقشه ها نشان دادند که در مراحل اولیه ملانوم، ضایعات به اصطلاح پیش ساز از انواع و نسبت سلول های مشابه پوست طبیعی تشکیل شده بودند، اما این سلول ها الگوی تعاملی به شدت متفاوتی داشتند که شامل نشانه هایی از سرکوب سیستم ایمنی بود.

نیرمال گفت: “این نشان می دهد که احتمالاً سطحی از بازسازی در ریزمحیط تومور وجود دارد که می تواند به طور بالقوه به توسعه تومور کمک کند.”

در ملانوم اولیه، PD-L1 – پروتئینی که سیستم ایمنی را سرکوب می‌کند و به سرطان اجازه رشد می‌دهد – در سلول‌های تومور بیان نمی‌شد اما در سلول‌های ایمنی مجاور به نام سلول‌های میلوئید وجود داشت. با رشد تومور، سلول‌های میلوئیدی بیان‌کننده PD-L1 به طور فزاینده‌ای با سلول‌های T که برای کشتن سلول‌های تومور آماده شده بودند، تعامل داشتند. این تعامل بین سلول‌های ایمنی، به جای بین سلول‌های سرطانی و سلول‌های ایمنی، ممکن است مکانیزمی باشد که سرطان برای کاهش سیستم ایمنی استفاده می‌کند تا بتواند بدون کنترل پیشرفت کند.

سورگر گفت: “این ممکن است به این معنی باشد که سیستم ایمنی به خودی خود سرکوب یا غیرفعال می شود و نه مستقیماً توسط سرطان.”

ایمنی درمانی که PD-L1 و شریک اتصال آن PD-1 را مهار می کند و در نتیجه سیستم ایمنی را در برابر تومور آزاد می کند، درمان ملانوم پیشرفته را متحول کرده است. با این حال، همه بیماران مبتلا به ملانوما پاسخ نمی‌دهند و این درمان‌ها در درمان برخی سرطان‌های دیگر به آن اندازه مؤثر نبوده‌اند. بنابراین، سورگر امیدوار است که تحقیقات پایه بر روی بیان PD-L1، پایه‌ای برای درک اینکه کدام بیماران مبتلا به ملانوما بیشتر از درمان‌های ایمنی سود می‌برند و دانشمندان چگونه می‌توانند این درمان‌ها را در سرطان‌های بیشتری انجام دهند، فراهم کند. این بینش همچنین ممکن است راهبردهای درمانی ملانوم هایی را که به درمان های موجود مقاوم هستند، روشن کند.

در ملانوم پیشرفته‌تر، وضعیت سلول‌های سرطانی بسته به موقعیت فیزیکی آنها متفاوت است. سلول‌های وسط تومور که توسط سلول‌های سرطانی دیگر احاطه شده بودند، به طور قابل توجهی متفاوت از سلول‌های لبه‌های بیرونی تومور که می‌توانستند با سلول‌های ایمنی مجاور و سلول‌های استرومایی تعامل داشته باشند، رفتار می‌کردند. نیرمال گفت: این یافته نشان می دهد که این کیسه ترکیبی سلولی – که به نام ناهمگنی تومور شناخته می شود – ممکن است تا حدودی به دلیل تغییرات اپی ژنتیکی باشد که در سلول های تومور هنگام تعامل با سایر انواع سلول ها رخ می دهد. او افزود که درک ناهمگونی تومور برای درک اینکه چرا و چگونه برخی از بخش‌های تومور از درمان جان سالم به در می‌برند، در حالی که برخی دیگر نمی‌توانند، به ویژه در زمینه درمان‌هایی که مسیرهای مولکولی خاص را هدف قرار می‌دهند، مهم است.

بزرگنمایی

سورگر گفت، در مجموع، این یافته‌ها نشان می‌دهد که «این محیط‌های محلی تعاملات فیزیکی بسیار بیشتری را بین سلول‌ها نسبت به آنچه تصور می‌کردیم، شامل می‌شود». سلول ها در واقع در یک شبکه ارتباطی فوق العاده متراکم هستند.

سانتاگاتا افزود: “همسایگی سلول های تومور و فعل و انفعالات بین سلول ها به ما نشان می دهد که تومور چگونه ممکن است پیشرفت کند، و این یک شکل کاملاً جدید از نشانگر زیستی است که قبلاً استفاده نشده است.” با این نقشه‌های فضایی جدید، ما این توانایی را داریم که تعاملات سلولی را با رفتار فیزیولوژیکی و در نهایت نتایج بالینی مرتبط کنیم.»

با این مقاله، محققان بزرگترین مجموعه داده ملانوم مبتنی بر تصویربرداری را منتشر می‌کنند و کل مجموعه داده‌ها به‌طور رایگان از طریق Minerva، یک ابزار تجسم آنلاین که آزمایشگاه برای آسان‌تر کردن درک و استفاده از داده‌های پیچیده توسعه داده است، در دسترس خواهد بود. اکنون، تیم در حال کار بر روی افزودن نمونه‌های ملانوم بیشتری به پروژه است، با هدف دستیابی به درک بهتری از ویژگی‌ها و تعاملات معمولی.

سورگر گفت: “ما می‌خواهیم بتوانیم آنچه را که به‌طور مکرر اتفاق می‌افتد، بگوییم، نه به‌طور خاص. کمیت کیفیت خودش را دارد، و بنابراین مقیاس‌گذاری این یک گام حیاتی است.”

محققان در حال ساختن نقشه‌ها در یک اطلس ملانوم منبع باز در شبکه اطلس تومور انسانی هستند که طیف کاملی از تعاملات مولکولی بین سلول‌ها را در مراحل مختلف بیماری به تصویر می‌کشد. آنها تصور می کنند اطلس تاثیری مشابه اطلس های قبلی ژنومیک سرطان، از جمله اطلس ژنوم سرطان داشته باشد. در نهایت، آن‌ها امیدوارند که کارشان بینش‌های جدیدی را در مورد ملانوما ایجاد کند که منجر به درمان‌های فردی دقیق و هدفمند بر اساس ویژگی‌های تومور بیمار شود.

سورگر گفت: “هیچ دارویی دقیق بدون تشخیص وجود ندارد.” او فکر می‌کند که فرآیند تشخیص و درمان ملانوم را می‌توان با استفاده از تکنیک‌های تصویربرداری مالتی پلکس، مانند CyCIF، که اطلاعات مولکولی دقیقی درباره اکوسیستم تومور ارائه می‌دهد و نتایج را با اطلس ملانوم مقایسه می‌کند، بهبود بخشید.


کشف توضیحی بالقوه برای مقاومت درمانی در سرطان پوست


اطلاعات بیشتر:
Ajit J. Nirmal و همکاران، چشم انداز فضایی پیشرفت و ویرایش ایمنی در ملانوم اولیه در وضوح تک سلولی، کشف سرطان (2022). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-1357

ارائه شده توسط دانشکده پزشکی هاروارد

نقل قول: Exploring Cancer Maps (2022، 14 آوریل) در 14 آوریل 2022 از https://medicalxpress.com/news/2022-04-exploring-cancer.html بازیابی شده است.

این برگه یا سند یا نوشته تحت پوشش قانون کپی رایت است. به غیر از هرگونه معامله منصفانه به منظور مطالعه یا تحقیق خصوصی، هیچ بخشی بدون اجازه کتبی قابل تکثیر نیست. محتوای مذکور فقط به هدف اطلاع رسانی ایجاد شده است.