جهش‌های ژنی که به سرطان سر و گردن کمک می‌کنند نیز اهداف درمانی «دقیق» را ارائه می‌کنند

حدود یک پنجم سرطان‌های اغلب کشنده سر و گردن دارای جهش‌های ژنتیکی در مسیری است که کلید رشد طبیعی سلول است و دانشمندان گزارش می‌دهند که این جهش‌ها که رشد غیرطبیعی سلول‌های سرطانی را امکان‌پذیر می‌کنند، می‌توانند سرطان را نیز آسیب‌پذیر کنند.

آنها در مقاله مروری در مجله گزارش می دهند که کلیدهای هدف قرار دادن این آسیب پذیری شامل تجزیه و تحلیل ژنومی فردی برای شناسایی جهش خاص بیمار، و یافتن داروهایی که مستقیماً آن را هدف قرار می دهند، تحقیقاتی که باید در توسعه درمان سرطان مورد توجه بیشتری قرار گیرند، است. NPJ Genomic Medicine.

مسیر MAPK یک “هاب سیگنال” برای سلول‌های مهم برای رشد معمول ناحیه سر و گردن است و فعال‌سازی اجزای کلیدی مسیر، مانند ژن‌های MAPK1 و HRAS، باعث رشد انواع سرطان‌ها می‌شود. ویویان وای یان لوی، فارماکولوژیست مولکولی و دانشمند ترجمه در مرکز سرطان جورجیا و کالج پزشکی جورجیا و نویسنده مسئول مقاله.

اما جهش در ژن‌های مسیر MAPK که باعث رشد تومور می‌شود، می‌تواند آن را به درمان دارویی نیز حساس کند. در حالی که هنوز اکتشافات زیادی برای یافتن جهش‌های بیشتری در مسیر MAPK و داروهایی که آنها را هدف قرار می‌دهند مورد نیاز است، لوی می‌گوید که آنها از منطقی‌ترین اهداف درمانی برای این سرطان سخت‌درمان هستند.

همانطور که او صحبت می کند، او در آزمایشگاه خود به دنبال داروهایی است که تومورهای اولیه سر و گردن بیماران را از بین می برد، و به دنبال ژنتیکی است که چگونه آنها را می کشند.

لوی می‌گوید: «این برای بقای سرطان حیاتی است، و هر نوع سرطانی احتمالاً دارای یک یا چند جهش حساس‌کننده به دارو است که ممکن است بسته به نحوه ابتلا به سرطان در افراد متفاوت باشد.

دانشمندان می نویسند که اگر این نوع مطالعات برای یافتن کارایی روش شناسی ادامه یابد، ممکن است لازم باشد پانل های ژنی برای تسریع در کشف هدف در این سرطان بسیار ناهمگن ایجاد شود.

لوی خاطرنشان می‌کند که آزمایش‌های بالینی بیشتر در سراسر جهان در مؤسساتی مانند MCG و مرکز سرطان جورجیا برای شناسایی این جهش‌ها و داروهای خاص که آنها را به روشی دقیق هدف قرار می‌دهند، ضروری است.

او می‌گوید همچنین، در آینده، ترکیب این رویکرد «پزشکی دقیق» با ایمونوتراپی است که سیستم ایمنی بیمار را قادر می‌سازد تا سرطان را نیز هدف قرار دهد.

علاقه لویی به مسیر MAPK تقریباً یک دهه پیش در دانشگاه پیتسبورگ، جایی که او تحصیلات پسا دکتری خود را انجام داد و در نهایت به دانشکده پیوست، تقویت شد. مربی او دکتر جنیفر آر. گراندیس (اکنون در دانشگاه کالیفرنیا، سانفرانسیسکو) بود که برنامه سرطان سر و گردن را در آنجا رهبری می کرد. بیمار 30 ساله، سیگاری و مشروب الکلی، سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن مرحله چهار را داشت که به غدد لنفاوی او متاستاز داده بود. بیمار برای برداشتن غدد لنفاوی و تومور اولیه به پیتسبورگ رفت اما به اندازه کافی خوش شانس بود که واجد شرایط آزمایش “پنجره فرصت” در آنجا بود. قبل از شروع هر درمان استاندارد، او یک داروی آزمایشی را به مدت 13 روز دریافت کرد که در مورد او یک گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی یا مسدود کننده EGFR بود. این گیرنده در رشد سلولی نقش دارد و در برخی از سلول‌های طبیعی، از جمله در ناحیه سر و گردن، جایی که به دلیل قرار گرفتن در معرض چیزهایی مانند غذا و نوشیدنی، گردش سلولی طبیعی زیادی وجود دارد، یافت می‌شود. با این حال، در سلول های سرطانی، از جمله سلول های سرطانی سر و گردن، EGFR به وفور برای رشد سریع که برای گسترش و بقای تومور حیاتی است بیان می شود.

به بیمار داروی ارلوتینیب داده شد که مشخص نبود در این سرطان‌ها مؤثر است، اما تحت بررسی قرار گرفت تا ببینند آیا سیگنال‌های این فاکتور را که برای رشد سرطان مهم است خاموش می‌کند یا خیر. هنگامی که او پس از آزمایش برای عمل جراحی رفت، جراح تماس گرفت و گزارش داد که هیچ سرطانی در زبان او وجود ندارد و مطالعات روی 36 غدد لنفاوی او نشان داد که آنها هم اکنون هیچ شواهدی از سرطان نشان ندادند. تا زمانی که همکاران پیتسبورگ مقاله را دو سال بعد در سال 2015 منتشر کردند، بیمار هنوز خوب بود. JAMA انکولوژی.

او به درستی یک “پاسخ استثنایی” نامیده شد، اولین موردی که لویی و همکارانش در سرطان سر و گردن پیدا کردند، و او باید جهشی را که دارو هدف قرار داده بود تا امکان چنین پاسخی را کشف کند. پاسخ‌دهندگان استثنایی این هستند که چگونه مؤسسه ملی سرطان افرادی را توصیف می‌کند که بیش از شش ماه به یک درمان پاسخ می‌دهند، در حالی که گزینه‌های درمانی آنها تمام می‌شود.

یک جهش ژن EGFR یک انتخاب منطقی برای جهش او بود. محققان هاروارد قبلاً دریافته بودند که در سرطان ریه سلول غیر کوچک، جهش‌های فعال‌کننده EGFR می‌توانند رشد سلول‌های تومور را فعال کنند، که همچنین سلول‌های تومور را به سیگنال EGFR جهش‌یافته «معتاد» می‌کند. داروی ارلوتینیب می تواند اعتیاد را از بین ببرد و رشد سلول های سرطانی را مهار کند.

لوی جهش EGFR را در بیوپسی قبل از درمان این مرد جوان پیدا نکرد، اما استدلال کرد که این جهش باید با شبکه سیگنال دهی گیرنده ارتباط داشته باشد. او شگفت زده شد – و اولین نفر – که متوجه شد این یک جهش ژن MAPK1، به طور خاص MAPK1 p.E322K است که می تواند در سرطان های کبد، سینه و سایر سرطان ها نیز یافت شود.

زمانی که آنها بعداً جهش را در سلول‌های سرطانی سر و گردن مهندسی کردند، سلول‌های تهاجمی حتی سریع‌تر رشد کردند. آنها همچنین دریافتند که این جهش خاص در ایالات متحده در بیماران مبتلا به سرطان سر و گردن بسیار رایج است، در حالی که طیف گسترده‌تری از جهش‌ها در آسیایی‌های مبتلا به سرطان وجود دارد.

لوئی خاطرنشان می کند که Erlotinib در واقع در آزمایشات بالینی شکست خورده بود زیرا به بیماران مناسب داده نمی شد، یعنی همان پزشکی دقیق. او می گوید در واقع، مطالعات آزمایشگاهی نشان داده بود که فعال شدن MAPK1 به ارلوتینیب مقاومت می کند، در حالی که پاسخ این بیمار به وضوح با آن مقابله می کند. کار پیگیری گراندیس نشان داد که در بیماران در واقع، هرچه فعال سازی MAPK1 بیشتر باشد، سرطان بهتر به ارلوتینیب پاسخ می دهد.

برای کمک به پیشبرد درمان سرطان، لوی پزشکانی را که با این نوع «پاسخ‌های استثنایی» مواجه می‌شوند تشویق می‌کند تا آنها را گزارش کنند، با دانشمندان برای مطالعه آنها کار کنند، سپس در صورت لزوم، آزمایش‌های بالینی را دنبال کنند.

برای بیماران، پیام او این است که تسلیم نشوند زیرا با تجزیه و تحلیل سطح بالای تومورها، ممکن است جهش خاصی وجود داشته باشد که سرطان آنها را در برابر یک داروی خاص آسیب پذیر کند، او درباره این “پاسخ های ژن-دارو” که کانون هستند می گوید. نکته کار ترجمه او

لویی می گوید: «رازهایی وجود دارد که سرطان را آسیب پذیر می کند. زمانی که سلول‌های سرطانی دارای یک جهش ژنی مهم هستند که در حال فعال کردن آن هستند یا سلول‌های سرطانی برای بقا به آن معتاد می‌شوند، وقتی به آن مسیر سیگنال‌دهی برخورد می‌کنید، سلول‌های سرطانی می‌میرند یا واقعاً به خوبی کنترل می‌شوند.»

قبل از دوران پزشکی ژنومیک، زمانی که دانشمندان شروع به شناسایی و هدف قرار دادن یک جهش ژنی خاص کردند، درمان دارویی «غیر دقیق» مسیر MAPK در سرطان‌های سر و گردن و همچنین سرطان‌های دیگر «بیهوده» بود و معمولاً «شکست می‌خورد». لوی و همکارانش در آزمایشات بالینی می نویسند.

لوی می‌گوید در حالی که دلایل ممکن است نامشخص باشند، احتمالاً شامل داروی نامناسب برای آن جهش خاص و مشکل‌ساز و همچنین این واقعیت است که برخی جهش‌های مسیر MAPK برای انتقال مقاومت دارویی شناخته شده‌اند.

در هر صورت، کارهای زیادی برای انجام دادن وجود دارد. لوئی و همکارانش می نویسند که امروزه فقط تعداد انگشت شماری دارو وجود دارد که جهش های خاص و سرطان زا در سرطان سر و گردن را هدف قرار می دهد، اما داروهای دقیق موثری برای حدود 80 درصد بیماران وجود ندارد.

اما شواهد فزاینده ای وجود دارد که نشان می دهد هدف قرار دادن جهش های مسیر MAPK خاص در مسیر مانند MAPK1، HRAS، KRAS و BRAF می تواند برای این بیماران بسیار موثر باشد.

به عنوان مثال، Tipifarnib مهارکننده RAS در فوریه 2021 برای بیماران مبتلا به سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن جهش یافته HRAS عودکننده یا متاستاتیک، تعیین پیشرفت درمانی توسط سازمان غذا و دارو دریافت کرد. HRAS در سیگنال دهی رشد سلولی نقش دارد.

همچنین، مطالعات نشان می دهد که درمان هدفمند EGFR در سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک، بقای بدون پیشرفت را تا میانگین 18.9 ماه و میانگین بقای کلی بیش از سه سال افزایش می دهد و میزان مرگ و میر را حدود 52٪ کاهش می دهد. در سال 2016، سازمان غذا و دارو، تاییدیه ارلوتینیب را برای درمان بیماران سرطان ریه سلول غیر کوچک با جهش‌های خاص EGFR اصلاح کرد. در سال 2020، FDA ارلوتینیب را در ترکیب با راموسیروماب، یک آنتی بادی مونوکلونال که به گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی یا VEGF متصل می شود، که تومورها برای رشد رگ های خونی مورد نیاز خود برای رشد استفاده می کنند، به عنوان یک درمان خط مقدم برای این سرطان ها تایید کرد. FDA به tipifarnib، یک مهارکننده پروتئین که اثر پایین‌دستی دارد و در این مورد با جهش‌های ژن HRAS، که در تقسیم سلولی و مسیر MAPK نیز دخیل است، دخالت می‌کند، «تعیین موفقیت درمانی» اعطا کرد. لوی می‌گوید که اکنون بیش از 1.5 میلیون نفر مبتلا به سرطان ریه سلول‌های غیرکوچک تحت درمان دقیق هستند، زیرا محققان به بررسی چند پاسخ‌دهنده اولیه ادامه دادند.

لوی بومی هنگ کنگ است که قبل از پیوستن به دانشکده MCG در اکتبر 2021 در هیئت علمی دانشگاه چینی هنگ کنگ بود. در سال 2020 لوی و همکارانش گزارش دادند که جهش های مسیر MAPK عاملی در حدود یک پنجم سر هستند. و بیماران مبتلا به سرطان گردن و اینکه “غیر منتظره” این جهش ها با بقای طولانی تر بیمار نسبت به سایر علل مانند ویروس پاپیلومای انسانی مرتبط است.

سرطان سر و گردن معمولاً تهاجمی است و اغلب هم این بیماری و هم درمان آن دردناک و بد شکل هستند. خطر خودکشی بیشتر از بسیاری از انواع سرطان های دیگر است. بروز سرطان سر و گردن در سرتاسر جهان رو به افزایش است، با دلایلی از جمله مصرف دخانیات و/یا الکل، آلاینده‌های هوا، ویروس‌های عامل سرطان مانند HPV مقاربتی، و ویروس اپشتین بار، یکی از شایع‌ترین ویروس‌ها. در درجه اول از طریق بزاق پخش می شود و می تواند باعث مشکلاتی مانند مونونوکلئوز عفونی شود. علل دیگر عبارتند از: بهداشت نامناسب دندان و جویدن آجیل، محرکی که از گیاه نخل آرکا به دست می آید و به عنوان یک داروی تفریحی و به عنوان یک درمان هنوز اثبات نشده برای مشکلاتی مانند اسکیزوفرنی و گلوکوم استفاده می شود. جویدن دانه فوفل یک عمل فرهنگی رایج در آسیای جنوبی و جنوب شرقی و آسیای اقیانوسیه است. اغلب با محصولاتی مانند تنباکو جویده می شود و با سرطان و بسیاری از مشکلات پزشکی دیگر مانند ضربان قلب آهسته و زخم معده مرتبط است.

مواد سرطان زا تا حد زیادی به پوشش داخلی ناحیه سر و گردن آسیب می رسانند و منجر به یک یا چند جهش می شود که می تواند منجر به سرطان شود.