آخرین مطالب

بررسی ریشه های تنظیمی خودایمنی


بررسی ریشه های تنظیمی خودایمنی

ژنوم ما حاوی شبکه‌های وسیعی است که فعالیت ژن‌های کدکننده پروتئین را تنظیم می‌کنند. تغییرات در این DNA تنظیم‌کننده (که پروتئین‌ها را کد نمی‌کند) ممکن است بر زمان و میزان تولید یک پروتئین خاص تأثیر بگذارد. اختلالات در تنظیم می تواند تأثیر عمیقی بر عملکرد سالم داشته باشد – در واقع، اکثر گونه های ژنومی کشف شده توسط مطالعات انجمن گسترده ژنوم (GWAS)، که مکان های متغیر را در ژنوم مرتبط با استعداد ابتلا به بیماری شناسایی می کند، در مناطق غیر کد کننده یافت می شوند.

GWAS نقطه شروع خوبی برای یافتن ارتباط ژنتیکی با بیماری است، اما می‌تواند ده‌ها یا حتی صدها نوع را برای هر نوع علت واقعی دخیل کند، بنابراین اولویت‌بندی آنها ضروری است. تیمی از محققان از آزمایشگاه جکسون (JAX)، مؤسسه تحقیقاتی Benaroya، و مؤسسه Broad MIT و هاروارد دو روش با کارایی بالا را برای بررسی انواع تعریف شده توسط GWAS مرتبط با پنج بیماری خودایمنی جفت کردند. در این فرآیند، آن‌ها توانستند انواع غیرکدکننده مرتبط با اختلالات خود ایمنی را به صفر برسانند، که به نظر می‌رسد یکی از آنها نقش کلیدی در کنترل سلول‌های T سیستم ایمنی دارد. یافته های آنها در مجله ظاهر می شود ژنتیک طبیعت.

از ارتباط بیماری تا اختلال عملکردی

تیم تحقیقاتی به رهبری دانشیار رایان توهی از JAX، جان ری از مؤسسه تحقیقاتی بنارویا و عضو مؤسسه نیر هاکوهن از برنامه مدارهای سلولی در برود، دو روش را به کار بردند – سنجش‌های گزارشگر موازی گسترده (MPRA) و مطالعات دسترسی کروماتین. – برای تجزیه و تحلیل داده های GWAS از مطالعات دیابت نوع 1، آرتریت روماتوئید، کولیت اولسراتیو، بیماری کرون، و مولتیپل اسکلروزیس. MPRA انواع را برای توانایی آن‌ها در تأثیر بر بیان ژن آزمایش می‌کند، در حالی که داده‌های دسترسی کروماتین نشان می‌دهد که کدام مناطق ژنوم احتمالاً برای اتصال پروتئین قابل دسترسی هستند و با بیان ژن درگیر هستند.

Tewhey که در دوره فوق دکترا در Broad بر روی رویکردهای MPRA کار می کرد، گفت: “هم داده های MPRA و هم دسترسی کروماتین برای محدود کردن انواع GWAS در واقع با بیماری مرتبط هستند، اما به تنهایی دقت کافی را ارائه نمی دهند.” “با ترکیب آنها، ما توانستیم انتخاب خود را از انواع علت واقعی تقریباً 60 برابر غنی کنیم و انواع منفرد مرتبط با چندین بیماری خودایمنی را شناسایی کنیم.”

با شروع لیستی از تقریباً 18000 نوع، این تیم توانست 60 نوع را که احتمالاً با خودایمنی رابطه علّی دارند، معرفی کند. از آنجایی که یک نوع به نام rs72928038 با چندین اختلالات خودایمنی مرتبط بود، محققان تصمیم گرفتند آن را با مهندسی کردن آن در سلول‌های T انسانی در شرایط آزمایشگاهی بیشتر بررسی کنند. آنها دریافتند که در سلول های مهندسی شده، این نوع بیان ژن BACH2 را کاهش می دهد، که تمایز سلول های T را به زیر کلاس های مختلف با عملکردهای متفاوت تنظیم می کند.






در این ویدئوی 2016، رایان توهی، که در آن زمان یک دانشجوی فوق دکترا در Broad بود، و همکارانش کار خود را بر روی سنجش‌های گسترده گزارشگران موازی توصیف می‌کنند. اعتبار: موسسه Broad MIT و هاروارد

یک تغییر قابل توجه در موش ها

از آنجایی که ناحیه ژنومی حاوی rs72928038 بین انسان و موش بسیار حفاظت شده است، تیوی، ری، هاکوهن و همکارانشان – از جمله نویسندگان اول مطالعه کوسوکه موری از JAX و مایکل گوئو از برود – سپس از یک سیستم مدل موش برای درک چگونگی این نوع استفاده کردند. ممکن است بر پیشرفت بیماری تأثیر بگذارد. آنها دریافتند که حذف بخش کوچکی از ژنوم حاوی rs72928038 دوباره بیان BACH2 را در موش کاهش داد. علاوه بر این، به نظر می‌رسد که این نوع نقش مهمی در سرکوب فعال‌سازی سلول‌های T ساده‌لوح بازی می‌کند و از فعال شدن سلول‌ها قبل از هدایت به سمت یک پاتوژن خاص یا هدف غیر بافتی جلوگیری می‌کند. این یافته احتمالاً ارتباط این نوع را با بیماری های خود ایمنی توضیح می دهد.

Tewhey می گوید: «مدل های موش زیادی برای مطالعه انواع غیر کدکننده مرتبط با بیماری مهندسی نشده است. “این خطرناک است، زیرا اندازه اثر می تواند به قدری کوچک باشد که فیزیولوژی موش را تغییر ندهد.

Tewhey ادامه داد: «حذفی که ما برای مطالعه انجام دادیم، بیان ژن Bach2 را تا حدود 20 درصد کاهش داد، اما خوشبختانه فنوتیپ مربوط به خودایمنی را تولید کرد. “نتایج یک نقطه اثبات خوب برای گسترش استفاده از موش ها برای بررسی انواع غیر کدگذاری مرتبط با بیماری های انسانی شناسایی شده توسط GWAS ارائه می دهد.”


استفاده از MPRA برای تعیین ارتباط بین گونه های ژنتیکی و فنوتیپ های انسانی


اطلاعات بیشتر:
کوسوکه موری و همکاران، اولویت‌بندی انواع ژنتیکی مرتبط با بیماری خودایمنی که فعالیت عنصر تنظیمی را در سلول‌های T مختل می‌کنند، ژنتیک طبیعت (2022). DOI: 10.1038/s41588-022-01056-5

ارائه شده توسط موسسه Broad MIT و هاروارد

نقل قول: کاوش در ریشه های تنظیمی خودایمنی (2022، 9 مه) در 10 مه 2022 از https://medicalxpress.com/news/2022-05-exploring-autoimmunity-regulatory-roots.html بازیابی شده است.

این برگه یا سند یا نوشته تحت پوشش قانون کپی رایت است. به غیر از هرگونه معامله منصفانه به منظور مطالعه یا تحقیق خصوصی، هیچ بخشی بدون اجازه کتبی قابل تکثیر نیست. محتوای مذکور فقط به هدف اطلاع رسانی ایجاد شده است.