کشف پروتئین سلولی که ویروس هرپس سارکوم کاپوزی را خفته نگه می دارد

تیمی از محققان دانشگاه کالیفرنیا دیویس پروتئینی را در هسته سلول سرطانی به‌عنوان یک عامل حیاتی شناسایی کرده‌اند که ویروس هرپس مرتبط با سارکوم کاپوزی (KSHV) را غیرفعال می‌کند و توسط سیستم ایمنی بدن شناسایی نمی‌شود. این ویروس که از خانواده ویروس اپشتین بار است، با بیماری کستلمن مرتبط با ایدز و سرطان های متعدد مانند سارکوم کاپوزی و لنفوم افیوژن اولیه مرتبط است.

تعداد افراد آلوده به این ویروس در سراسر جهان متفاوت است. کمتر از 10٪ از مردم در ایالات متحده به KSHV آلوده هستند، در حالی که 50٪ از جمعیت در برخی از مناطق آفریقا. همه مبتلایان به KSHV به سارکوم کاپوزی مبتلا نمی شوند. کسانی که این کار را انجام می دهند، عموماً به دلیل عفونت HIV، پیوند اعضا، مسن بودن یا عوامل دیگر، سیستم ایمنی ضعیفی دارند.

معرفی داروهای ضد رتروویروسی برای کنترل HIV به طور قابل توجهی شیوع سارکوم کاپوزی مرتبط با ایدز را در کشورهای غربی کاهش داد. با این حال، در جنوب صحرای آفریقا، این بیماری همچنان پیش آگهی بدی دارد.

چه چیزی ویروس هرپس مرتبط با سارکوم کاپوزی را خفته نگه می دارد؟

هنگامی که ویروس وارد سلول انسانی می شود، باعث ایجاد عفونت پنهان در هسته می شود. در این مرحله، ویروس به قسمت‌هایی از کروموزوم‌های سلول می‌چسبد و فرزندان ویروسی تولید نمی‌کند.

یک مطالعه منتشر شده در گزارش های سلولی سوئیچ نهفته-لیتیک KSHV را بررسی کرد، فرآیندی که در آن ویروس از حالت خواب خود خارج می شود تا در سلول میزبان تکثیر شود. این مرحله تکثیر که چرخه لیتیک نامیده می شود با متلاشی شدن سلول و آزاد شدن ویروس ها به پایان می رسد و سلول های مجاور را آلوده می کند.

یوشیهیرو ایزومیا، نویسنده ارشد این مطالعه گفت: “ویروس دوست دارد تا زمانی که ممکن است ساکت بماند تا توسط سیستم ایمنی بدن شناسایی نشود.” ایزومیا استاد دپارتمان پوست و مدیر برنامه بدخیمی های مرتبط با ویروس و پاتوژن در مرکز جامع سرطان UC Davis است.

محققان می‌خواستند مکانیسم‌های پشت این سوئیچ نهفته لیتیک و نقش محیط سلول میزبان در این فرآیند را کشف کنند.

ایزومیا گفت: «جایی که ویروس به سلول میزبان می‌چسبد، چگونه می‌تواند خاموش بماند و چه چیزی باعث فعال شدن آن می‌شود، معماهای بسیار هیجان‌انگیزی و مهم برای حل بود.

یافتن اکوسیستم ترجیحی برای خاموش ماندن ویروس

این مطالعه مشخص کرد که ژنوم ویروس در کجای ژنوم میزبان یافت می شود.

ایزومیا و تیمش از روش‌های Capture Hi-C و DNA FISH برای پروفایل و تجزیه و تحلیل فعل و انفعالات کروموزومی بر روی سه رده سلول سرطانی آلوده به KSHV استفاده کردند. آنها محل های اتصال ترجیحی ویروس را در داخل کروموزوم میزبان پیدا کردند. الگوهای اتصال، مشابه در میان سه رده سلول سرطانی، یک اکوسیستم هسته‌ای را نشان می‌دهند که می‌تواند ویروس را در شکل خاموش خود جذب کرده و به حفظ آن کمک کند.

این تیم همچنین دریافتند که CHD4 (پروتئین اتصال کرومومومین هلیکاز DNA 4) به عناصر ژنومی ویروس متصل می شود. CHD4، پروتئینی در کروموزوم های سلول میزبان، کار ژن مسئول تکثیر ویروس را سرکوب می کند. این مطالعه نشان داد که CHD4 یک تنظیم کننده کلیدی سوئیچ تأخیر-لیتیک KSHV است.

آشیش کومار، محقق فوق دکتری در آزمایشگاه ایزومیا و نویسنده اول مقاله، گفت: «محل اتصال ژنوم ویروس به کروموزوم میزبان تصادفی نیست. “بدون داشتن پروتئین CHD4 غنی شده، ویروس شروع به تکثیر می کند و در حالت تخریب سلولی حرکت می کند. برای اینکه ویروس بتواند CHD4 را در میان بسیاری از پروتئین های میزبان دیگر انتخاب کند، CHD4 باید نقش منحصر به فرد و مهمی در سلول های میزبان داشته باشد.”

تکامل اتصال پروتئین ویروسی استراتژیک به میزبان را شکل می دهد

مطالعه ویروس‌ها، معروف به ویروس‌شناسی، می‌تواند به شناسایی پروتئین‌های سلولی ضروری برای هموستاز سلولی کمک کند. طی میلیون‌ها سال، ژنوم ویروس برای کدگذاری یا جمع‌آوری تعداد کمی از پروتئین‌های بسیار کارآمد توسعه یافت. این پروتئین ها به طور استراتژیک به پروتئین های سلول میزبان متصل می شوند تا کروماتین ویروسی را خاموش نگه دارند و بر عملکرد سرکوب تومور سلول میزبان تأثیر بگذارند.

ما از ویروس شناسی به عنوان نقطه ورودی برای روشن کردن عملکرد CHD4 در تنظیم ژن به طور کلی استفاده کردیم. در طول تکامل مشترک ویروس-میزبان، KSHV هوشمندانه یاد گرفت که پروتئین های میزبان را ربوده است که می تواند به خفته نگه داشتن ژن مسئول تکثیر ویروس کمک کند.

محققان پروتئین ویروسی را کشف کردند که بر عملکرد CHD4 تأثیر می گذارد. آنها به پتانسیل استفاده از توالی پروتئین ویروسی به عنوان نقطه شروع برای ایجاد مهارکننده های تنظیم کننده عملکرد CHD4 اشاره کردند. از آنجایی که CHD4 برای رشد سلول‌های سرطانی در بسیاری از انواع سرطان‌ها حیاتی است، آنها امیدوارند که کار آنها با استفاده از این تعامل ویروس-میزبان، توسعه درمان سرطان را نشان دهد.