مطالعه مدل‌سازی تکامل تومور آسیب‌پذیری را برای پیشگیری و درمان سرطان نشان می‌دهد

اگرچه جهش‌های انباشته‌شده توسط سلول‌های سرطانی کم و بیش به‌طور تصادفی رخ می‌دهند، به نظر می‌رسد مناطق خاصی از ژن‌های ضروری برای رشد سرطان بیشتر از سایرین در تومورهای ایجاد شده جهش می‌یابند. اکنون، مطالعه‌ای که توسط محققان مرکز لودویگ در Memorial Sloan Kettering (MSK)، MSK، کالج پزشکی ویل کورنل در نیویورک و دانشکده پزشکی Icahn در کوه سینا انجام شد، تأثیر متقابل بین انتخاب جهش‌ها را مدل‌سازی و به‌طور تجربی تأیید کرد. چنین ژن هایی و تمایل آنها به حمله ایمنی به سلول های تومور. یافته های آن، در شماره جاری گزارش شده است طبیعت، یک مبادله مرکزی را نشان می دهد که تکامل تومور را هدایت می کند و ممکن است برای پیشگیری و درمان سرطان مورد استفاده قرار گیرد.

طاها مرغوب، محقق Ludwig MSK، که سرپرستی این پژوهش را بر عهده داشت، گفت: «یافته‌های ما نشان می‌دهد که انواع خاصی از جهش‌ها که اغلب در تومورها وجود دارند، توسط سیستم ایمنی راحت‌تر شناسایی می‌شوند و این ممکن است اهداف بهینه برای ایمونوتراپی‌های مناسب برای درمان و پیشگیری از سرطان باشد.» با روبرتا زاپاسودی، فارغ‌التحصیل لودویگ MSK اکنون در ویل کورنل، زیست‌شناسان محاسباتی MSK بنجامین گرین‌بام و دیوید هویوس و مارتا لوکسزا کوه سینا مطالعه کنید.

محققان با بررسی پیدایش “نقاط حساس جهشی” در ژن‌هایی که سرطان را تحریک می‌کنند، این فرضیه را مطرح کردند که احتمالاً منعکس کننده تعادل خطر و منفعت برای سلول‌های سرطانی در حال ظهور هستند. به این معنا که جهش‌های خاص به سلول‌های سرطانی کمک می‌کنند تا به شدت تکثیر و بقای آنها را افزایش دهند. اما می‌توانند هزینه‌ای نیز داشته باشند، زیرا محصولات پروتئینی چنین جهش‌هایی می‌توانند به عنوان «نئوآنتی‌ژن» به سیستم ایمنی ارائه شوند و باعث حمله ایمنی به تومور شوند.

محققان استدلال کردند که اگر تومورها این خطر را تحمل کنند زیرا جهش‌های نقطه داغ مزیت رشد قابل توجهی را به سلول‌های تشکیل‌دهنده آنها می‌دهند، پروتئین‌های جهش‌یافته کاندیدای ایده‌آل برای ایمونوتراپی‌های هدفمند خواهند بود. از طرف دیگر، اگر نقاط حساس فقط به این دلیل مورد علاقه قرار گیرند که از نظارت سیستم ایمنی فرار می کنند، اهداف کمتر بهینه ای خواهند بود.

برای اینکه بفهمند کدام درست است، محققان مفاهیمی از فیزیک آماری و یادگیری ماشینی را برای مدل‌سازی ریاضی پیدایش نقاط جهشی در TP53، یک ژن سرکوب‌کننده تومور که در بیش از نیمی از سرطان‌ها جهش یافته است، به کار بردند. مدل آنها در نظر داشت که چگونه جهش‌های TP53 متمایز بر عملکرد پروتئینی که کدگذاری می‌کند، تناسب سلول‌های سرطانی حامل هر جهش یافته و اینکه هر کدام چگونه تومور را برای سیستم ایمنی قابل مشاهده است، تحت تأثیر قرار می‌دهند.

این مدل نشان داد که جهش‌هایی که عملکرد پروتئین را به گونه‌ای تغییر می‌دهند که به نفع تومورها باشد، نمی‌توانند به طور همزمان از نظارت ایمنی فرار کنند و پیش‌بینی کرد که جهش‌های خاص TP53 در سرطان‌های تخمدان و مثانه برای سیستم ایمنی قابل مشاهده‌تر هستند. این یافته ها در صفحه نمایش نئوآنتی ژن های تولید شده توسط جهش TP53 در 100 اهدا کننده سالم منعکس شد.

مرغوب گفت: “مدل ما همچنین بقای کلی بیماران را در چندین گروه بیماران سرطانی در اطلس ژنوم سرطان، از جمله بیماران سرطان ریه که تحت درمان ایمونوتراپی قرار گرفته بودند، به دقت پیش بینی کرد.” علاوه بر این، سن شروع سرطان را برای افراد مبتلا به سندرم Li-Fraumeni که به دلیل جهش های ارثی در ژن TP53 خود به سرطان مبتلا می شوند، تخمین می زند.

محققان با بررسی متون مربوط به جهش‌های TP53 که در بافت‌های پیش سرطانی شناسایی شده‌اند، نقاط حساسی را یافتند که در تومورها مشاهده می‌شود. اما فراوانی هر کانون بین این دو متفاوت بود، که نشان می‌دهد، تومورها در اوایل رشدشان، پتانسیل رشد ارائه شده توسط چنین جهش‌هایی را نسبت به خطری که در تشخیص ایمنی ایجاد می‌کنند، ترجیح می‌دهند.

این نشان می‌دهد که برخی جهش‌های کانونی ممکن است به عنوان اهدافی برای ایمونوتراپی‌های دقیق مناسب‌تر باشند. جالب‌تر از همه، از آنجا که چنین نئوآنتی‌ژن‌های قابل هدفی اغلب در بافت‌های پیش سرطانی نمایش داده می‌شوند، هدف‌گیری ایمونوتراپی آنها ممکن است به جلوگیری از ظهور بدخیمی کمک کند، به‌ویژه در افرادی که تمایل ارثی به سرطان دارند.