آخرین مطالب

مختل کننده های بازخورد – یک کلاس جدید از درمان ها – مقاومت دارویی را برای یک حلقه ایجاد می کنند


پرتاب مقاومت دارویی برای یک حلقه

دانشمندان مؤسسه گلادستون کلاس جدیدی از درمان‌ها را توسعه داده‌اند که پتانسیل تغییر درمان‌های بیماری‌های ویروسی را دارند. در اینجا Sonali Chaturvedi، نویسنده اول این مطالعه نشان داده شده است. اعتبار: موسسه مایکل شورت/گلادستون

ویروس‌های خانواده هرپس ویروس‌ها از علل اصلی نقایص مادرزادی، نابینایی و پیوند اعضا ناموفق در سراسر جهان هستند. داروهای ضد ویروسی می توانند با این ویروس ها مبارزه کنند، اما بیماران اغلب در برابر داروها مقاومت می کنند و آنها را بی اثر می کند.

اکنون، تیمی از محققان در مؤسسه گلادستون به سرپرستی لئور واینبرگر، دکترا، و سونالی چاتورودی، دکتری، کلاس جدیدی از درمان‌ها به نام مختل‌کننده‌های بازخورد را توسعه داده‌اند که پتانسیل این را دارند که داروهای ضد مقاومت باشند. .

برخی از پروتئین های ویروسی که برای رشد ویروس حیاتی هستند در سطوح بالا برای سلول ها سمی می شوند. بنابراین، این پروتئین‌ها زمانی که سطح آن برای جلوگیری از مرگ سلول‌هایی که به آنها وابسته هستند، تولید خود را خاموش می‌کنند – سیستمی که به عنوان حلقه بازخورد منفی شناخته می‌شود.

همانطور که در مجله گزارش شده است سلول، مختل کننده های بازخورد این حلقه های بازخورد ژنتیکی را هدف قرار داده و می شکنند و باعث می شوند سلول های آلوده خود تخریب شوند و عفونت را در مسیر خود متوقف کنند.

گابور بالازی، دکترا، پروفسور هنری لاوفر مهندسی زیست پزشکی در استونی می‌گوید: «برای دهه‌ها، مدارهای بازخورد ژنتیکی فراوانی تجزیه و تحلیل و مشخص شده‌اند، اما چگونگی ترجمه این یافته‌ها به داروها تا کنون یک چالش باقی مانده است. دانشگاه بروک که در این تحقیق شرکت نداشت. “این مطالعه برای اولین بار نشان می دهد که مدارهای بازخورد می توانند یک هدف دارویی برای درمان ویروس ها باشند. این یک مفهوم درمانی ضد ویروسی کاملاً جدید است که می تواند به طور گسترده اعمال شود.”

قطع کردن ترمز در مدارهای بازخورد

داروهای ویروس هرپس موجود با مسموم کردن دستگاه تکثیر که ویروس ها برای تکثیر در داخل سلول آلوده استفاده می کنند، کار می کنند. با این حال، پروتئین‌های ویروسی خاص که توسط این داروها مورد هدف قرار می‌گیرند، می‌توانند به سرعت تعداد کمی از تغییرات یا جهش‌ها را ایجاد کنند که آنها را قادر می‌سازد از حمله فرار کنند.

چاتورودی، نویسنده اول مطالعه و محقق تحقیقاتی جدید در گلادستون می گوید: «مقاومت به داروهای ضد ویروسی مشکل بزرگی است که میلیون ها نفر را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار می دهد. به همین دلیل است که من عمیقاً به طراحی درمان‌هایی که ضد مقاومت هستند اهمیت می‌دهم.»

رویکرد جدید مختل کننده بازخورد از کشف قبلی در آزمایشگاه واینبرگر در مورد حلقه بازخورد کلیدی در سیتومگالوویروس (CMV)، یک نوع رایج ویروس هرپس، ناشی شد. در داخل یک سلول آلوده، این حلقه تولید IE86 را تنظیم می کند، پروتئینی که برای تکثیر ویروس لازم است. هنگامی که IE86 به سطوح کافی بالا می رسد، تولید خود را خاموش می کند تا زمانی که غلظت آن کاهش یابد و تثبیت شود. این به این دلیل است که IE86 بیش از حد برای سلول ها سمی است.

در آزمایش‌های آزمایشگاهی، زمانی که تیم تغییرات ژنتیکی را برای “بریدن ترمزها” در حلقه معرفی کرد، تولید IE86 افزایش یافت و سلول‌های آلوده را قبل از ساخت ویروس بیشتر از بین برد.

چاتورودی می‌گوید: «این غیر منطقی است، زیرا ما تولید یک پروتئین ویروسی را افزایش می‌دهیم، اما در نهایت این به جای بدتر کردن عفونت، با عفونت مقابله می‌کند».

دانشمندان متوجه شدند که اگر بتوانند دارویی برای مختل کردن این حلقه تولید کنند، به طور بالقوه می توانند عفونت CMV را درمان کنند و در عین حال از مقاومت دارویی جلوگیری کنند.

واینبرگر، نویسنده ارشد این مطالعه و همچنین پروفسور برجسته ویلیام و اوت بووز می‌گوید: «این مطالعه نشان می‌دهد که مقاومت در برابر مختل‌کننده‌های بازخورد مستلزم آن است که ویروس در چندین مکان ژنومی مختلف جهش‌های متعددی ایجاد کند تا اساساً یک مدار بازخورد جدید را بازسازی کند. مدیر مرکز مدار سلولی در گلادستون. احتمال وقوع این اتفاق بسیار کوچک است و آزمایش‌های آزمایشگاهی این را خلاصه می‌کنند؛ ویروس مشکل کمی در ایجاد مقاومت در برابر ضد ویروس‌های فعلی داشت، اما قادر به ایجاد مقاومت در برابر مختل‌کننده‌های بازخورد نبود.

برهم زنندگان بازخورد، نوید گسترده ای را نشان می دهند

اکنون، چالش ایجاد یک نامزد برای چنین دارویی بود. محققان با استفاده از آزمایش‌های بیوشیمیایی، مدل‌سازی ریاضی و زیست‌شناسی مصنوعی، قطعه کوچکی از DNA مصنوعی را ایجاد کردند که به IE86 متصل می‌شود و از مسدود کردن تولید خود جلوگیری می‌کند. آنها این نامزد داروی جدید را یک مختل کننده بازخورد نامیدند.

آزمایش‌های آزمایشگاهی اضافی نشان داد که این مختل کننده بازخورد در واقع سلول‌های آلوده به CMV را می‌کشد، اما سلول‌های سالم را بدون آسیب باقی می‌گذارد.

در یک آزمایش کلیدی، تیم نشان داد که مختل کننده بازخورد به مدت چندین ماه در برابر CMV در سلول ها موثر است، بدون اینکه ویروس هرگز مقاومتی ایجاد کند. در مقابل، CMV می تواند تنها در 2 روز به داروی ضد ویروسی آسیکلوویر مقاوم شود. محققان همچنین دریافتند که موش‌های آلوده به نسخه‌ای از CMV زمانی که با یک مختل کننده بازخورد درمان می‌شوند بهتر از دارونما عمل می‌کنند.

در مرحله بعد، تیم نشان داد که می‌توان مختل‌کننده‌های بازخورد را برای هدف قرار دادن حلقه‌های بازخورد مشابهی که توسط ویروس‌های دیگر استفاده می‌شود، توسعه داد، که با ویروس هرپس سیمپلکس 1 (HSV-1)، که عامل اصلی عفونی نابینایی است، شروع می‌شود. آنها دریافتند که پس از عفونت با HSV-1، چشم‌های موش‌هایی که تحت درمان با اختلالات بازخورد قرار گرفته‌اند، کاهش چشمگیری در عفونت ویروسی را تجربه کردند.

علاوه بر این، محققان یک مختل کننده بازخورد علیه SARS-CoV-2، ویروسی که باعث COVID-19 می‌شود، ایجاد کردند که اثرات ضد ویروسی امیدوارکننده‌ای را در آزمایش‌های سلولی نشان می‌دهد.

چاتورودی می‌گوید: «این بسیار دلگرم‌کننده است زیرا نشان می‌دهد که استراتژی مختل کننده بازخورد به ویروس‌های مبتنی بر DNA مانند CMV و HSV-1 محدود نمی‌شود، بلکه می‌تواند برای ویروس‌های RNA مانند SARS-CoV-2 نیز طراحی شود.»

در واقع، محققان پیش‌بینی می‌کنند که همان استراتژی را می‌توان برای هر بیماری که شامل یک حلقه بازخورد است که در هنگام شکستن پروتئین کلیدی بیش از حد تولید می‌کند، اعمال کرد. اکنون، تیم در حال کار بر روی تعیین اینکه آیا حلقه‌های بازخورد می‌تواند در سرطان، بیماری دیگری با چالش‌های عمده مقاومت در برابر دارو، هدف قرار گیرد یا خیر. در آینده، اختلالات بازخورد نیز می تواند به طور بالقوه در برابر بیماری های باکتریایی ایجاد شود.

در همین حال، مطالعات آزمایشگاهی اضافی در مورد اختلالات بازخورد برای هرپس ویروس ها می تواند این استراتژی را به آزمایش بالینی نزدیک کند.

واینبرگر که همچنین استاد بیوشیمی و بیوفیزیک و شیمی دارویی در دانشگاه کالیفرنیا سانفرانسیسکو است، می‌گوید: «نیاز اساسی به گزینه‌های بهتر برای درمان عفونت‌های ویروسی، مانند CMV و HSV-1، که مقاومت در برابر آنتی‌ویروس‌های کنونی را ایجاد می‌کنند، وجود دارد». حلقه‌های بازخورد ده‌ها سال مورد مطالعه قرار گرفته‌اند و اکنون ممکن است بتوانیم آنها را از نظر درمانی هدف قرار دهیم تا بر مقاومت غلبه کنیم.


خنثی کردن آنزیم سلولی می تواند با عفونت های ویروسی مبارزه کند


اطلاعات بیشتر:
Sonali Chaturvedi و همکاران، مختل کردن مدار خود سرکوبی، “کشندگی حلقه باز” را برای تولید عوامل ضد ویروسی مقاوم در برابر فرار ایجاد می کند. سلول (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.04.022

اطلاعات مجله:
سلول

ارائه شده توسط موسسه گلادستون

نقل قول: مختل‌کننده‌های بازخورد – کلاس جدیدی از درمان‌ها – مقاومت دارویی برای یک حلقه (2022، 12 مه) بازیابی شده در 12 مه 2022 از https://medicalxpress.com/news/2022-05-feedback-disruptorsa-class-therapeuticsthrow-drug .html

این برگه یا سند یا نوشته تحت پوشش قانون کپی رایت است. به غیر از هرگونه معامله منصفانه به منظور مطالعه یا تحقیق خصوصی، هیچ بخشی بدون اجازه کتبی قابل تکثیر نیست. محتوای مذکور فقط به هدف اطلاع رسانی ایجاد شده است.