تومورهای جامد از نوعی سلول T به عنوان سپر در برابر حمله ایمنی استفاده می کنند

یک ترفند غیرمنتظره در کتاب بازی سرطان ممکن است بخش مهمی از سیستم ایمنی ما را فریب دهد تا دفاع طبیعی ما در برابر تومورهای جامد را از بین ببرد.

دانشمندان مرکز سرطان فرد هاچینسون می گویند که این آسیب پذیری جدید شامل استفاده نادرست از یک نوع سلول T، بخشی از خانواده بزرگ سلول های خونی است که برای عملکرد سیستم ایمنی ضروری هستند.

تیمی به سرپرستی دکتر مارتین پرلیچ ایمونولوژیست هاچ، دکتر فلوریان مایر، دانشمند کارکنان و دکتر جامی اریکسون، همکار فوق دکترا، یافته‌ها را در این مقاله منتشر کردند. طبیعت. آنها زیرمجموعه‌ای از سلول‌های T را شناسایی کردند که به تعداد زیادی در تومورهای سر و گردن ظاهر می‌شوند، اما نه در بافت‌های مشابه دهان که توسط بیماری‌های رایجی مانند بیماری لثه ملتهب شده‌اند.

به نظر می رسد که این گروه عجیب از سلول های T وظایف بسیار تخصصی خود را در سیستم ایمنی بدن ما با هم مخلوط کرده اند و اکنون برای محافظت از سلول های تومور کار می کنند.

شواهدی که Prlic، Mair و Erickson کشف کردند ممکن است به توضیح این موضوع کمک کند که چرا ایمونوتراپی های پیشرفته که در برابر سرطان های خون کار می کنند، در برابر تومورهای جامد (مانند سرطان سینه، پروستات، کلیه و کولورکتال) که مسئول اکثر مرگ و میرهای ناشی از سرطان هستند، مؤثر نیستند. محققان می گویند که راه را برای داروهای آینده نشان می دهد که ممکن است این محافظت را از بین ببرند و درمان های فعلی را برای افراد بیشتری بهتر کنند.

پرلیچ گفت: «از قضا، این چیزی نیست که ما سعی کردیم انجام دهیم. “ما فقط به طور کلی علاقه مند بودیم که چه چیزی محیط تومور را از التهاب معمولی متفاوت می کند. انگار به دنبال گنج نیستید، اما بعد به چیزی برخورد می کنید که بسیاری دیگر به دنبال آن بوده اند.”

روش‌های جدید صفت سلول T را نشان می‌دهند

این کشف پس از آن صورت گرفت که تیم Hutch روش‌های جدیدی را برای تجزیه و تحلیل سلول‌ها در بافت‌های ملتهب ایجاد کرد و تجزیه و تحلیل‌های پیچیده کامپیوتری را برای مطالعات خود به کار برد. آنها انواع سلول‌های ایمنی موجود در تومورهای سر و گردن بیماران و اطراف آن را با سلول‌هایی که در نمونه‌های بافت بیماران تحت درمان بیماری‌های لثه ظاهر می‌شوند، مقایسه کردند.

همانطور که آنها مشکوک بودند، سلول‌های ایمنی پاسخ‌دهنده به تومور بسیار شبیه به سلول‌های بافت ملتهب لثه بودند – تا اینکه آنها نگاهی دقیق‌تر به داده‌های خود انداختند و تفاوت شگفت‌آوری را در یک نوع از سلول‌های T که به نمونه‌های سرطانی کشیده شده بود، کشف کردند.

سلول های T وظایف مختلفی را در سیستم ایمنی انجام می دهند. یکی از مهمترین آنها تحریک یک پاسخ التهابی است، یک حمله هماهنگ برای از بین بردن سلول های آسیب دیده توسط عوامل عفونی یا سرطان. تعداد زیادی از سلول های T این کار را خودشان انجام می دهند.

انواع دیگر سلول های T برای آرام کردن برادران بیش از حد فعال خود کار می کنند. این سلول‌ها که به عنوان سلول‌های T تنظیمی یا T-regs شناخته می‌شوند، معمولاً التهاب را کاهش می‌دهند، آن جمعیت را آرام می‌کنند و در نتیجه از بافت‌های سالم مجاور محافظت می‌کنند. بدون T-reg های کافی، افراد می توانند در برابر سوء استفاده های کنترل نشده از سیستم ایمنی خود آسیب پذیر باشند و از بیماری های خودایمنی مانند لوپوس یا آرتریت روماتوئید رنج ببرند.

چیزی که پرلیک و همکارانش یافتند طعم متفاوتی از T-regs بود. این سلول‌های سرکوب‌کننده سیستم ایمنی، که در نمونه‌های محیط تومور ازدحام می‌کنند، با T-regs موجود در سایر نقاط بدن متفاوت بودند. سطوح سلولی آنها توسط دو گیرنده پروتئینی مشخص مشخص شده است. این T-reg های مشخص شده مخصوصاً در کاهش التهاب، گسترش تعداد و محافظت از سلول های تومور در برابر حمله سایر انواع سلول های T خوب بودند.

میر که کار بر روی این مطالعه را با اریکسون پنج سال پیش آغاز کرد، گفت: “بخش بسیار بزرگی از این سلول های حیاتی و سرکوبگر سیستم ایمنی در تومور دارای این ویژگی هستند.” “شما آن را در T-regs که در خون گردش می کنند نمی بینید، در حالی که در تومور می بینیم که تا 75٪ از T-regs این گیرنده ها را می سازند.”

برای یک ناظر معمولی، T-reg های نمونه های تومور هیچ تفاوتی با آنهایی که در سایر نقاط بدن یافت می شوند، ندارند. اما این تیم از تکنیک‌های جدیدی استفاده کرد که به دانشمندان اجازه می‌دهد ویژگی‌های ده‌ها هزار سلول منفرد را در یک نمونه شناسایی کنند و از روش‌های محاسباتی پیشرفته برای غربال کردن داده‌ها استفاده کردند. این به آنها اجازه داد تا دو نوع پروتئین گیرنده را روی سطوح T-regs جمع آوری شده از تومور شناسایی کنند. پروتئین های گویا نام هایی دارند که فقط یک دانشمند می تواند دوست داشته باشد: IL-1R1 و ICOS.

«آنچه این سلول ها را منحصر به فرد می کند این است که بیان می کنند [display] پرلیک گفت: “شما فقط این بیان مشترک را در سایر سلول های T-reg مشاهده نمی کنید.”

به محض اینکه این دو نشانگر در مقیاس مولکولی کشف شد، محققان می‌دانستند که T-reg های حاوی آن‌ها را می‌توان با یک آزمایش ساده تشخیص داد – آنتی‌بادی که به نشانگرها متصل می‌شود و یک برچسب فلورسنت را حمل می‌کند.

به محض فاش شدن، یک ترفند سرطان می تواند لغو شود

یکی از دلایلی که ممکن است قبلاً این جفت پروتئین توسط محققان نادیده گرفته شده باشد این است که در T-reg های انسانی وجود دارند، نه در موش ها. بسیاری از کارهای آزمایشگاهی در ایمونولوژی به «مدل‌های» پاسخ ایمنی موش متکی است، اما این مطالعه بر روی بافت‌های انسانی که از بیمارانی که دارای ضایعات سرطانی یا غیرسرطانی بودند، متمرکز شد.

پرلیچ گفت: “این چیزی را از اهمیت مدل‌های موش کم نمی‌کند. این فقط نشان می‌دهد که ما همچنین باید بافت‌های تومور انسان را نیز مطالعه کنیم، بنابراین مواردی از این قبیل را از دست ندهیم.”

این T-reg های مرتبط با تومور انسانی در انبوه سلول‌های خونی و بافت‌های همبند در داخل و اطراف توده بدخیم – مکانی از قلمرو بیولوژیکی که به عنوان ریزمحیط تومور شناخته می‌شود، جمع شده بودند. و از آنجایی که این سلول ها به راحتی قابل تشخیص هستند، از نظر تئوری نیز می توانند به راحتی توسط داروهای ضد سرطان مورد هدف قرار گیرند.

پرلیچ گفت: “به طور ناگهانی، ما اکنون راهی برای هدف قرار دادن خاص T-reg هایی داریم که فقط در تومورها ظاهر می شوند، و این چیزی است که قبلا امکان پذیر نبود.”

Prlic و تیم او فرض می کنند که این T-reg های ساکن تومور توسط سرطان فریب داده شده اند تا برای تیم اشتباهی کار کنند. تومورها که توسط سلول‌های T در جستجوی سلول‌های سرطانی برای تخریب احاطه شده بودند، توانایی جذب یا تولید پوششی از این T-regs حاوی ICOS/IL-1R1 را به دست آوردند. دقیقاً چگونگی انجام این کار مشخص نیست، اما تأثیر آنها ایجاد یک محیط “سرکوب کننده سیستم ایمنی” است که از تومور در برابر سلول های T معمولی که وظایف خود را انجام می دهند محافظت می کند.

در حالی که تحقیقات بر روی تومورهای سر و گردن متمرکز بود، Mair، Erickson و Prlic معتقدند که کشف آنها ممکن است برای بسیاری از انواع سرطان مهم باشد. هنگامی که آنها فهمیدند وجود این نشانگرها مهم است، محققان هاچ پایگاه داده ای از ژن های فعال شده در نمونه هایی را که نشان دهنده 21 نوع سرطان مختلف بودند اسکن کردند. آنها فقط به دنبال ژن کد کننده پروتئین نادرتر IL-1R1 بودند، آن را در سطوح مختلف در بین 19 نوع سرطان تومور جامد مشاهده کردند، اما نه در دو نوع باقی مانده که سرطان خون بودند.

اگر بتوان دارویی را طوری طراحی کرد که فقط T-reg ها را در تومورها از بین ببرد، اما به این سلول های سرکوب کننده سیستم ایمنی در جاهای دیگر آسیب نرساند، ممکن است راهی موثر برای از کار انداختن دفاع تومور جامد باشد. اگر بتوان سلول های ایمنی سرکش را ریشه یابی کرد، سلول های T که با سرطان مبارزه می کنند می توانند به تومور حمله کنند، در حالی که T-reg های معمولی می توانند کار خود را انجام دهند – از آسیب رساندن به بافت های سالم التهاب جلوگیری کنند.

پرلیک و همکارانش امیدوارند که یک آنتی بادی «دو اختصاصی» بسازند که بتواند همزمان دو هدف مولکولی متفاوت را بگیرد. در این مورد، یک بازوی پروتئین آنتی بادی Y شکل به گیرنده ICOS متصل می شود. بازوی دیگر روی گیرنده IL-1R1 قفل می شود.

هدف از آنتی بادی دو اختصاصی این است که تمام T-reg های مقیم تومور را غیرفعال یا علامت گذاری برای نابودی کند، در حالی که به این سلول های آرام بخش التهاب در سایر نقاط بدن آسیب نرساند. تلاش‌های قبلی توسعه‌دهندگان دارو برای هدف‌گیری T-regs شکست خورد، زیرا آنها دقت لازم برای از بین بردن T-regs محافظ تومور را نداشتند.

اکنون، دانشمندان ممکن است راهی برای هدف قرار دادن T-reg هایی داشته باشند که فریب خورده اند تا از تومورها محافظت کنند و شاید بقیه سیستم ایمنی را برای انجام کار خود آزاد کنند.