واریته های ژنتیکی نادر، عوامل اصلی ایجاد بیماری های رایج نیستند

بررسی اجمالی مجموعه های SNV و تست های SKAT انجام شده و همچنین همپوشانی بین نتایج. مروری بر مجموعه‌های SNV، آزمایش‌های SKAT انجام‌شده، و همپوشانی بین نتایج برای مجموعه‌های مختلف SNV. نمودار ون تعداد جایگاه های همپوشانی را با هر ارتباط SKAT قابل توجهی بین مجموعه های مختلف SNV نشان می دهد. برای پیوندهای Cis یک مقدار p 5.88 × 10^-6 به عنوان آستانه برای معناداری در نظر گرفته شد، در حالی که برای ترانس انجمن ها آستانه p-value برابر با 4.67 × 10^-10 به تصویب رسید. b بخشی از جایگاه های شناسایی شده در مدل های مختلف در هر مجموعه SNV. در مجموع 198، 190، 182، 33، و 27 جایگاه به ترتیب با پنج مجموعه SNV شناسایی شدند (N در افسانه). هر نوار نشان دهنده کسری از این مکان های N است که برای مدل های مختلف SKAT مهم بودند. هفت مدل عبارتند از: (1) بدون وزن. (2) CADD یا Eigen دارای وزن. (3) MAF وزن، β (1، 25); (4) MAF وزن، β (1، 5); (5) MAF وزن، β (0.5، 0.5); (6) CommonRare. (7) فقط کمیاب است. اعتبار: ارتباطات طبیعت (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-30208-8

اگرچه برخی از گونه های ژنتیکی نادر می توانند خطر ابتلا به بیماری را به میزان قابل توجهی برای افراد معدودی افزایش دهند، سهم ژنتیکی در بیماری های رایج بیشتر به دلیل ترکیبی از بسیاری از گونه های ژنتیکی رایج با اثرات کوچک است. این در یک مطالعه جامع توسط محققان دانشگاه اوپسالا و SciLifeLab که در مجله منتشر شده است نشان داده شده است. ارتباطات طبیعت.

مشخص شده است که عوامل ژنتیکی همراه با سبک زندگی و محیط در آسیب پذیری هر فرد در برابر بیماری های غیرواگیر رایج مانند بیماری های قلبی عروقی، بیماری های التهابی و سرطان ها نقش دارند. در طول 15 سال گذشته، محققان اپیدمیولوژی ژنتیکی با موفقیت ژن هایی را شناسایی کرده اند که به وراثت پذیری کمک می کنند، یعنی درجه ای که یک صفت خاص از طریق ژن های ما از والدین به فرزندان به ارث می رسد. با این حال، بخش قابل توجهی از وراثت پذیری هنوز توسط گونه های ژنتیکی شناسایی شده توضیح داده نشده است. تا همین اواخر، فناوری‌های با کارایی بالا برای تجزیه و تحلیل ژنتیکی به مجموعه‌ای از گونه‌های ژنتیکی که در هر جمعیت انسانی آموزنده هستند، محدود می‌شدند.

با این حال، در سال‌های اخیر، فناوری‌های جدید توالی‌یابی DNA که محققان را قادر می‌سازد هر موقعیت فردی در ژنوم انسان را مطالعه کنند، در دسترس قرار گرفته‌اند. نشان داده شده است که اکثریت قریب به اتفاق واریانت های ژنتیکی بسیار نادر و گاهی حتی مختص یک جمعیت هستند. بنابراین قابل قبول است که مطالعات ژنتیکی قبلی اکثریت اثرات ژنتیکی ایجاد کننده بیماری را نادیده گرفته باشند.

در مطالعه کنونی، دانشمندان از توالی‌یابی نسل بعدی با کارایی بالا برای توصیف تنوع ژنتیکی در یک گروه سوئدی متشکل از بیش از 1000 شرکت‌کننده استفاده کردند و تنوع ژنتیکی را با پیامدهای عملکردی مرتبط با پروتئین‌ها، محصولات ژنی، مرتبط کردند.

آسا جوهانسون، دانشمند ارشد، می‌گوید: «پروتئین‌ها، محصولات ژن‌های ما، تأثیرات ژن‌های ما را بر خطر بیماری واسطه می‌کنند. بنابراین، مشخص کردن ارتباط بین تنوع در سطح ژنتیکی و پروتئین برای درک اینکه چگونه تنوع ژنتیکی باعث بیماری‌ها می‌شود، اهمیت زیادی دارد.» دکترای گروه ایمونولوژی، ژنتیک و پاتولوژی در دانشگاه اوپسالا و SciLifeLab.

بیش از چهارصد پروتئین در مطالعه حاضر مورد هدف قرار گرفتند و دانشمندان نشان دادند که بسیاری از پروتئین ها تحت تأثیر تنوع ژنتیکی قرار گرفتند. بدیهی است که جهش های نادر اغلب اثرات فنوتیپی بزرگتری بر روی پروتئوم در مقایسه با انواع رایج دارند. با این حال، دقیقاً به این دلیل که آنها بسیار غیر معمول هستند، به نظر نمی رسد که گونه های نادری از وراثت پذیری را توضیح دهند. نتایج همچنین توسط محاسبات نظری پشتیبانی می‌شوند و برخی از فرضیه‌هایی را که برای مدتی در این زمینه وجود داشته‌اند، به چالش می‌کشند.

Marcin Kierczak، دکترای بخش زیست‌شناسی سلولی و مولکولی در دانشگاه اوپسالا و بیوانفورماتیک می‌گوید: «به‌طور شگفت‌انگیزی، حتی با استفاده از مدل‌های آماری توسعه‌یافته برای ثبت تأثیرات انواع کمیاب، ارتباط‌های بسیار کمی در مقایسه با ارتباط با انواع رایج شناسایی شد. کارشناس زیرساخت ملی بیوانفورماتیک سوئد که خط لوله بیوانفورماتیک مورد استفاده در آنالیزها را اجرا کرد.

این نشان می‌دهد که مؤلفه اصلی وراثت‌پذیری پروتئوم و همچنین بیماری پایین‌دستی به دلیل درجه بسیار بیشتری از تنوع رایج نسبت به انواع نادر است. با این حال، وراثت‌پذیری معیاری از بار کلی مشارکت ژنتیکی در یک بیماری در جمعیت است و تأثیر انواع نادر در سطح فردی هنوز هم می‌تواند بالا باشد.

جوهانسون می‌گوید: «حتی اگر نتایج ما نشان دهد که در جمعیت عمومی، بار عمده بیماری‌های رایج به دلیل انواع رایج است، هنوز هم افرادی با انواع نادر وجود دارند که به طور چشمگیری بر خطر ابتلا به بیماری تأثیر می‌گذارند».

والریا لو فارو، دستیار پژوهشی در این زمینه می گوید: «بنابراین مهم است که بر سودمندی فناوری های توالی یابی بالا برای افزایش توانایی ما در شناسایی افرادی که خطر ژنتیکی مشخصی برای بیماری ها دارند و می توانند برای مداخلات پزشکی دقیق مناسب باشند، تأکید کنیم. گروه ایمونولوژی، ژنتیک و آسیب شناسی در دانشگاه اوپسالا و SciLifeLab.