ویروس Vaccinia MacGyvers ابزاری موقت برای ترمیم DNA آن است که آسیب‌پذیری را نشان می‌دهد که می‌تواند هدف قرار گیرد.

تیمی از محققان در دانشگاه پزشکی کارولینای جنوبی (MUSC) گزارش می دهند که به جای تکیه بر مکانیسم های ترمیم سلولی، ویروس واکسینیا MacGyvers ابزاری برای ترمیم DNA از ویروسی است که از قبل برای کپی کردن DNA استفاده می کند. مجله ویروس شناسی. مسدود کردن آن ابزار – آنزیمی به نام پلیمراز – به یکباره توانایی ویروس برای کپی و ترمیم DNA را مختل می‌کند و پاشنه آشیل را که می‌توان آن را با یک داروی درمانی هدف قرار داد، در معرض دید قرار داد.

پائولا تراکتمن، دکترای دکتر، نویسنده ارشد مقاله و رئیس کالج تحصیلات تکمیلی در MUSC، که این ویروس را مورد مطالعه قرار داده است، گفت: برای ویروس واکسینیا، پلیمراز یک Sawzall است – ابزاری که می توانید برای همه چیز از آن استفاده کنید. دهه ها ویروس‌ها کروموزوم‌های کوچک‌تری دارند و بنابراین تکامل یافته‌اند تا بتوانند از ابزار خود برای چیزهای مختلف استفاده کنند.»

دکتر کانور تمپلتون، گفت: “این مانند چاقوی ارتش سوئیس ویروس است.” نویسنده اصلی مقاله که در طول مطالعه کاندیدای پیش دکتری در آزمایشگاه تراکتمن بود و از آن زمان دکترای خود را به پایان رسانده است. این پروتئینی است که در تکثیر یا کپی DNA نقش دارد، اما به نظر می رسد که در ترمیم نیز نقش داشته باشد.

به گفته تراکتمن، چنین یافته‌های دقیق علمی پایه در مورد روشی که ویروس‌ها DNA خود را کپی و ترمیم می‌کنند، راه را برای درمان‌های ضد ویروسی در 20 سال گذشته هموار کرده است.

او گفت: «داروهای ضد رتروویروسی HIV با تجزیه و تحلیل واقعاً پرزحمت این که پروتئین‌های موجود در ویروس ضروری هستند ساخته شده‌اند، که منجر به داروهایی می‌شود که اکنون آن را به یک بیماری مزمن تبدیل کرده‌اند. یک درمان درمانی برای هپاتیت C با تجزیه و تحلیل دقیق اینکه کدام پروتئین برای ویروس ضروری است امکان پذیر شد.

مطمئناً به درمان های بهتری برای ویروس های آبله نیاز است. ویروس واکسینیا یکی از بستگان نزدیک ویروس عامل آبله است و در واکسنی که در اواخر قرن بیستم با موفقیت آن را ریشه کن کرد استفاده شد. اگرچه آبله دیگر به طور طبیعی رخ نمی دهد، اما خطر استفاده از آن به عنوان یک سلاح زیستی همچنان وجود دارد و در حال حاضر، تنها یک عامل ضد ویروسی تایید شده علیه آن وجود دارد. سایر ویروس های آبله، به ویژه آبله میمون، همچنان به انسان مبتلا می شوند و می توانند کشنده باشند.

Vaccinia یک ویروس DNA بزرگ است که از حدود 200 ژن تشکیل شده است و رویکرد آن برای بقا به طور قابل توجهی با ویروس‌های RNA کوچکتر و چابک‌تر، مانند ویروسی که باعث COVID-19 می‌شود، متفاوت است. ویروس های RNA به سرعت جهش می یابند تا از سیستم ایمنی بدن پیشی بگیرند. با این حال، آنها این کار را به قیمت تخریب ژنوم خود انجام می دهند. ویروس واکسینیا رویکرد کندتر و ثابت‌تری را ترجیح می‌دهد و احتمال کمتری دارد که اشتباه کند و به اطمینان از ثبات ژنومی کمک می‌کند.

“واکسینیا به دنبال “من ممکن است فراری نباشم، اما من یک جیپ هستم، بدون آسیب بیرون می‌آیم، پایدار می‌مانم، و می‌خواهم بمانم” رفته است. تراکتمن گفت.

برخلاف سایر ویروس‌های DNA، ویروس واکسینیا در هسته سلول قرار نمی‌گیرد، بلکه در سیتوپلاسم باقی می‌ماند، جایی که تنها با استفاده از ابزارهایی که با خود آورده شروع به تولید مثل می‌کند.

تراکتمن می گوید: «هسته مانند آشپزخانه سلول است. “اگر برای پختن شام به خانه کسی می‌رفتید، به آشپزخانه او می‌رفتید، زیرا تمام تجهیزات لازم در آنجاست. شما تصمیم نمی‌گیرید به طبقه پایین به زیرزمین او بروید زیرا در این صورت باید از صفر شروع کنید. اما این vaccinia چه می کند. می گوید “من وارد آشپزخانه ای نمی شوم که در آن شما آشپزی می کنید. من فقط می خواهم در زیرزمین مغازه ای را راه اندازی کنم، جایی که فضای زیادی وجود دارد. من هر چیزی را که نیاز دارم می سازم.”

تیم MUSC می خواستند ببینند ویروس واکسینیا چگونه به آسیب DNA خود ناشی از اشعه ماوراء بنفش (UV) واکنش نشان می دهد. آنها اشعه ماوراء بنفش را انتخاب کردند زیرا قبلاً شناخته شده است که بر تکثیر ویروس تأثیر منفی می گذارد. آنها همچنین می خواستند بدانند آیا قرار گرفتن سلول در معرض اشعه ماوراء بنفش یک ساعت قبل از عفونت با واکسینیا بر توانایی ویروس برای کپی و ترمیم DNA تأثیر می گذارد یا خیر.

تیم MUSC دریافت که قرار گرفتن سلول‌ها در معرض اشعه ماوراء بنفش یک ساعت قبل یا چهار ساعت پس از عفونت با ویروس واکسینیا، تعداد واحدهای ویروسی بالغ یا ویریون‌های واکسینیا را کاهش می‌دهد.

آنزیم پلیمراز برای تکثیر موفقیت آمیز ویروس لازم است و اشعه ماوراء بنفش می تواند مانع از انجام کار خود شود.

تمپلتون می گوید: «پلیمراز مانند ماشینی است که در جاده می دود. وقتی جاده خوب و مسطح است، به آرامی اجرا می‌شود. اما اشعه ماوراء بنفش مانند سرعت‌گیر عمل می‌کند و آن را در مسیر خود متوقف می‌کند.»

اشعه ماوراء بنفش می تواند آسیب هایی ایجاد کند که ادامه همانندسازی DNA را غیرممکن می کند.

این تیم آسیب ناشی از اشعه ماوراء بنفش را در DNA ویروسی سلول‌هایی که 4 ساعت پس از عفونت تحت تابش قرار گرفته بودند، دریافتند، اما در سلول‌هایی که یک ساعت قبل از عفونت تابش شده بودند، آسیب دیدند. سلول هایی که 4 ساعت پس از عفونت تحت تابش قرار گرفتند نیز 30 برابر ویروس های جدید کمتری تولید کردند. این آسیب ناشی از اشعه ماوراء بنفش می تواند علت کاهش عفونت این سلول ها باشد. اگرچه سطوح DNA ویروسی می‌توانست تا 10 تا 18 ساعت کمی بهبود یابد، اما نشان‌دهنده ترمیم DNA ویروسی است، مسدود کردن پلیمراز منجر به کاهش 10 تا 20 برابری بیشتر شد.

تراکتمن گفت: «پلیمراز یک شخصیت شناخته شده در همانندسازی DNA است. “این یک شخصیت شناخته شده در سنتز ژنوم است، اما این اولین کار در تعمیر است.”

در اصل، پلیمراز ویروس “چند وظیفه” را انجام می دهد، اما با این کار ویروس را آسیب پذیر می کند. از آنجایی که واکسینیا هم برای کپی کردن و هم برای ترمیم DNA به پلیمراز متکی است، مسدود کردن آن می‌تواند یک سلاح ویرانگر ویژه در برابر ویروس باشد. با این حال، عامل مسدودکننده فعلی بسیار گسترده است و به یک عامل بسیار مناسب تر برای کلینیک نیاز است.

در مرحله بعد، تیم MUSC می‌خواهد بهتر بفهمد که چرا مسدود کردن پلیمراز باعث می‌شود DNA در برابر آسیب آسیب‌پذیرتر و کمتر قادر به ترمیم خود باشد.

تمپلتون می‌گوید: «ما می‌خواهیم مجموعه‌ای از مقصران را در این فرآیند ایجاد کنیم و سپس سعی کنیم بفهمیم چرا وقتی عملکرد پلیمراز را مهار می‌کنید، این حساسیت را می‌بینید.