داروی صرع رشد تومور سیستم عصبی را در موش متوقف می کند

موش های جهش یافته Nf1 Arg1809Cys به دنبال غیرفعال سازی جسمی Nf1 گلیوم های بینایی ایجاد نمی کنند. بروز گلیوم مسیر بینایی (OPG) در بیماران NF1 که دارای جهش زایا c.5425C > T NF1 هستند. B تصاویری از اعصاب بینایی جدا شده از کنترل (Nf1f/f؛ CTL) و موش‌های جهش یافته Nf1 که دارای غیرفعال‌سازی شرطی Nf1 جسمی در پیش‌سازهای نوروگلیا هستند (Nf1f/1809؛ GFAP-Cre، F1809C؛ Nf1f/neo؛ Nf1f، Nf1-C؛ Nf1f/neo؛ GFAP-C OPG). در حالی که موش‌های Nf1-OPG OPG (ستاره قرمز) تشکیل می‌دهند، موش‌های CTL و F1809C تشکیل نمی‌دهند. تعداد موش هایی که OPG تشکیل داده اند در هر پانل نشان داده شده است. نوار مقیاس: 1 میلی متر. نمودار C نشان دهنده رابطه بین حجم عصب بینایی و سلول های Ki67+ در اعصاب بینایی CTL، F1809C و Nf1-OPG. n = 6 برای همه گروه ها. ایمونوهیستوشیمی D Ki67، Iba1، CD3 و GFAP اعصاب بینایی در موش‌های CTL، F1809C و Nf1-OPG. میله های مقیاس، 50 میکرومتر. (Ki67: CTL n = 8، F1809C n = 7، Nf1-OPG n = 4، P Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-30466-6

افراد مبتلا به نوروفیبروماتوز نوع 1 (NF1) روی اعصاب سرتاسر بدن خود تومور ایجاد می کنند. این تومورها معمولاً خوش خیم هستند – به این معنی که به سایر قسمت‌های بدن گسترش نمی‌یابند و تهدیدی برای زندگی محسوب نمی‌شوند – اما همچنان می‌توانند باعث مشکلات پزشکی جدی مانند نابینایی شوند، به خصوص زمانی که در مغز و اعصاب ایجاد شوند.

محققان دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس دریافته اند که نورون های حامل جهش در ژن Nf1 بیش از حد تحریک پذیر هستند و سرکوب این بیش فعالی با لاموتریژین، دارویی که توسط سازمان غذا و داروی آمریکا برای درمان صرع تایید شده است، رشد تومور را در موش متوقف می کند. .

نویسنده ارشد دیوید اچ. گاتمن، دکترای دکترا، پروفسور خانواده دونالد او. شنوک و مدیر مرکز نوروفیبروماتوز دانشگاه واشنگتن (NF) گفت: “تومورها در افراد مبتلا به NF1 بسیار شایع هستند.” ما نشان داده‌ایم که می‌توانیم رشد تومورهای NF1 را با قطع بیش‌تحریک‌پذیری عصبی مسدود کنیم. ما اکنون این کار را به روش‌های مختلف انجام داده‌ایم، و شکی نیست که استفاده مجدد از داروهای ضد صرع، حداقل یک راه مؤثر برای مهار رشد تومور است. در موش ها. این امر بر نقش حیاتی نورون ها در بیولوژی تومور تاکید می کند.”

این مطالعه در 19 مه منتشر شده است ارتباطات طبیعت.

NF1 یک اختلال ژنتیکی است که از هر 3000 نفر در سراسر جهان یک نفر را مبتلا می کند. این بیماری به دلیل جهش در ژن NF1 ایجاد می شود. هر بخشی از بدن ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد، اما شایع ترین علائم این اختلال عبارتند از: لکه های قهوه ای روشن روی پوست، تومورهای عصبی خوش خیم به نام نوروفیبروم، تومورهای مغز و اعصاب بینایی، ناهنجاری های استخوانی و تفاوت های شناختی مانند اوتیسم، یادگیری. ناتوانی ها و اختلال کمبود توجه بیش فعالی.

سال گذشته، گاتمن و میشل مونژ، MD، Ph.D.، استاد نورولوژی در دانشکده پزشکی دانشگاه استنفورد و محقق هاوارد هیوز، نشان دادند که نور باعث افزایش فعالیت عصبی در چشم موش‌های جهش یافته Nf1 می‌شود که پس از آن باعث می‌شود. تومورها روی عصب بینایی که چشم و مغز را به هم متصل می کند تشکیل می شود. در مطالعه جدید، آنها همراه با نویسنده اول، کورینا آناستازاکی، دکتری، استادیار عصب شناسی در دانشگاه واشنگتن، و لو کیو لی، دکترای تخصصی پوست، استاد پوست در دانشگاه واشنگتن دانشگاه تگزاس، مرکز پزشکی جنوب غربی – بررسی کرد که چگونه افزایش فعالیت عصبی منجر به تومور در افراد مبتلا به NF1 می شود.

محققان نورون‌های موش‌های با و بدون جهش ژن Nf1 را مورد مطالعه قرار دادند. در ابتدا، نورون‌های موش‌های دارای جهش Nf1 ایجاد کننده تومور، تکانه‌های الکتریکی را بیشتر از نورون‌های موش‌های عادی شلیک می‌کردند. سپس این نورون های بیش از حد تحریک پذیر مولکول هایی را آزاد کردند که رشد تومورهای مغزی و عصبی را افزایش داد. محققان دریافتند که این بیش از حد تحریک پذیری نتیجه یک کانال یونی ناکارآمد است که فعالیت الکتریکی پایه را در داخل نورون ها تغییر می دهد.

آنها همچنین روی موش‌هایی با جهش Nf1 که در افراد مبتلا به NF1 که تومورهای مغزی یا عصبی ایجاد نمی‌کنند، مشاهده کردند. آناستازاکی دریافت که نورون‌های موش‌هایی با این جهش Nf1 خاص، بیش از حد تحریک‌پذیر نیستند و تومور ایجاد نمی‌کنند – اولین توضیح برای این که چرا این گروه از بیماران مبتلا به NF1 فاقد گلیوم‌های بینایی یا نوروفیبروم هستند، ارائه می‌کند.

نورون های بیش از حد تحریک پذیر نیز یکی از ویژگی های صرع هستند و داروی صرع لاموتریژین همان کانال یونی را هدف قرار می دهد که در نورون های جهش پذیر Nf1 بیش از حد تحریک پذیر مختل شده است. محققان لاموتریژین را به گروهی از موش‌های جهش یافته Nf1 دادند که تومورهای عصب بینایی ایجاد می‌کنند. در مقایسه با موش های دریافت کننده دارونما، موش هایی که این دارو را دریافت کرده بودند، تومورهای کوچک تری داشتند که دیگر در حال رشد نبودند.

این یافته ها جدای از پیشنهاد راه جدیدی برای درمان تومورهای NF1، راه جدیدی برای تفکر در مورد منشاء علائم شناختی این اختلال را نیز نشان می دهد.

گاتمن گفت: “جهش در ژن Nf1، بیولوژی اصلی نورون را تغییر می دهد.” در طول رشد، نورون‌ها ابتدا شکل می‌گیرند و به بقیه مغز می‌گویند که چگونه تشکیل شوند. اگر جهشی دارید که بر رفتار نورون‌ها تأثیر می‌گذارد، ممکن است همه چیز را در مورد نحوه تنظیم مغز در طول رشد تغییر دهد. ما تاکنون چیزی را امتحان نکرده‌ایم. شاید این کشف بتواند به درمان های جدیدی برای مشکلات یادگیری و شناختی در کودکان مبتلا به NF1 منجر شود.

او افزود: “من در مورد پیامدهای علمی و پزشکی این یافته ها بسیار هیجان زده هستم. نه بیش از حد هیجان زده، بلکه هیجان زده هستم.”