حسگر ایمنی ZBP1 درمان اینترفرون و مرگ سلولی التهابی خطرناک را در طول COVID-19 پیوند می دهد

دانشمندان بیمارستان تحقیقاتی کودکان سنت جود نشان داده‌اند که حسگر ایمنی ذاتی، ZBP1، و مسیر مرگ سلولی التهابی مرتبط با آن، PANOPTosis، سهم عمده‌ای در اثرات منفی درمان با اینترفرون و سطوح بالای اینترفرون در برخی از بیماران COVID-19 دارند. این اثر امروز در علم ایمونولوژی.

برای عفونت های ویروسی، درمان با اینترفرون یک درمان پیشنهادی است که باید به سیستم ایمنی کمک کند تا ویروس ها را به طور موثر پاک کند. اما در بیماران مبتلا به عفونت SARS-CoV-2 ثابت شده، درمان با اینترفرون نتایج متفاوتی را به همراه داشته است، در برخی موارد حتی مرگ و میر را افزایش می دهد، که به نظر می رسد توسط ZBP1 واسطه می شود.

Thirumala-Devi Kanneganti، نویسنده مقاله، Ph.D. دپارتمان سنت جود گفت: “مطالعه ما درک اساسی ما از ایمنی ذاتی و مسیرهای مرگ سلولی التهابی را بهبود می بخشد و نشان می دهد که چگونه تعدیل این فرآیندها در طول عفونت کروناویروس می تواند برای بهبود نتایج بیمار استفاده شود.” معاون ایمونولوژی.

او گفت: «اینترفرون‌ها بیان ژن‌های تحریک‌شده با اینترفرون را القا می‌کنند. برخی از این ژن‌ها عملکرد ضد ویروسی نشان می‌دهند در حالی که برخی باعث مرگ سلولی می‌شوند». “یکی از این ژن‌های تحریک‌شده با اینترفرون ZBP1 است. اینترفرون بیان قوی ZBP1 را القا می‌کند، که سپس می‌تواند SARS-CoV-2 را حس کند و مرگ سلولی التهابی را تحریک کند. این مرگ سلولی برای نتایج بیمار مضر است.”

غربالگری برای یک ژن

دانشمندان می خواستند دریابند که کدام ژن SARS-CoV-2 را حس می کند و بیشترین تأثیر را در نتایج ضعیف در بیماران COVID-19 تحت درمان با اینترفرون دارد. برای یافتن این ژن ها، آنها از صفحه نمایش CRISPR-Cas9 استفاده کردند که ژن های ماکروفاژهای آلوده به ویروس کرونا را از بین می برد. سپس محققان مشاهده کردند که کدام ژن در سلول های زنده مانده وجود ندارد. این ژن‌ها احتمالاً برای تشخیص ویروس و مرگ سلولی حیاتی هستند، زیرا حذف آنها منجر به زنده ماندن سلول‌ها از عفونت می‌شود. این روش غربالگری بی‌طرفانه ZBP1 را به عنوان یکی از این ژن‌ها شناسایی کرد. ZBP1 همچنین در سطوح بالاتری در سلول‌های ایمنی بیماران با پیامدهای بدتر در طول COVID-19 نسبت به افرادی که به طور کامل بهبود یافته بودند، بیان شد.

گروه Kanneganti سال‌هاست روی ZBP1 و نقش آن در مرگ سلولی مطالعه می‌کنند. این گروه در ابتدا ZBP1 را به عنوان یک حسگر ایمنی ذاتی ویروس آنفولانزا شناسایی کردند که PANOPTosis را فعال می کند. PANOPTosis یک مسیر مرگ سلولی التهابی است که توسط آزمایشگاه Kanneganti کشف شده است. این اجزاء را از سایر مسیرهای مرگ سلولی مانند پیروپتوز، آپوپتوز و نکروپتوز ادغام می کند، اما از آن نیز متمایز است.

ZBP1 توسط اینترفرون تنظیم می شود تا عفونت های ویروسی را حس کند و به آن پاسخ دهد. محققان نشان دادند که حذف ژن ZBP1 در موش های آلوده به ویروس کرونا از مرگ سلولی و مرگ و میر در طول درمان با اینترفرون جلوگیری می کند. علاوه بر این، از مرگ سلولی در سلول های انسانی در پاسخ به عفونت SARS-CoV-2 با از بین بردن بیان ZBP1 جلوگیری شد.

جلوگیری از طوفان های سیتوکین التهابی

دانشمندان نشان دادند که پاسخ التهابی ضد ویروسی بدن دلیل نتایج ضعیف در طول عفونت کروناویروس است. پاسخ اینترفرون یک مکانیسم طبیعی است که سیستم ایمنی از آن برای مبارزه با عفونت ها استفاده می کند. این پاسخ باعث التهاب موضعی در محل عفونت ویروسی می شود تا سلول های ایمنی را به آن ناحیه بکشاند و از گسترش ویروس جلوگیری کند.

اینترفرون همچنین ژن های تحریک شده با اینترفرون مانند ZBP1 را فعال می کند که باعث مرگ سلولی می شود تا از انتشار ویروس جلوگیری کند. در بیمارانی که نتایج ضعیفی دارند، این پاسخ کنترل نشده می شود. مرگ سلولی باعث تولید سیتوکین‌ها، مولکول‌های سیگنال‌دهنده ایمنی قدرتمند می‌شود. تولید سیتوکین باعث مرگ سلولی بیشتر می شود که باعث تولید سیتوکین بیشتر می شود. این چرخه یک حلقه بازخورد مثبت ایجاد می کند که در نهایت منجر به یک رویداد ایمنی خطرناک به نام طوفان سیتوکین می شود.

سیتوکین ها در مقادیر زیادی در طوفان سیتوکین تولید می شوند و باعث واکنش بیش از حد در بدن می شوند. این واکنش بیش از حد، آبشارهای سیگنالینگ را فعال می کند که باعث مشکلات جدی، از جمله نارسایی چند اندام می شود. طوفان های سیتوکین با شدت و مرگ و میر COVID-19 مرتبط هستند.

یک مسیر مرگ سلولی بیش از حد تحریک شده

این گروه مستند کردند که پروتئین های مرتبط با مرگ سلولی التهابی، PANOptosis، در ماکروفاژهای آلوده به SARS-CoV-2 تحت درمان با اینترفرون، در مقایسه با ماکروفاژهای درمان نشده فعال می شوند. هنگامی که موش های آلوده به ویروس کرونا با اینترفرون تحت درمان قرار گرفتند، محققان به نتایج مشابهی دست یافتند. مرگ سلولی با انتشار سیتوکین های پیش التهابی همراه بود. این امر به محققان درکی مکانیکی از این که چگونه ZBP1 می‌تواند منجر به طوفان سیتوکین در طول عفونت کروناویروس شود، ارائه کرد.

راجندرا کرکی، نویسنده اول، دکترای دپارتمان ایمونولوژی سنت جود، گفت: «به نظر می‌رسد مرگ سلولی التهابی می‌تواند مفید باشد اگر در مرحله اولیه عفونت رخ دهد.» با این حال، پس از ایجاد عفونت، مکانیسم مرگ سلولی التهابی PANOPTOS با واسطه ZBP1 که توسط درمان با اینترفرون ترویج می‌شود، با ایجاد طوفان سیتوکین، ایجاد آسیب بافتی، عوارض و مرگ‌ومیر مضر می‌شود.

این نتایج پیامدهای مهمی نه تنها برای COVID-19، بلکه برای درمان‌های بالقوه برای سایر بیماری‌های عفونی و التهابی که اینترفرون‌ها باعث آسیب‌شناسی می‌شوند، دارد.