آخرین مطالب

درمان با سلول CAR-T با کنترل از راه دور در مطالعات موش ایمن تر و قوی تر است


درمان با سلول CAR-T با کنترل از راه دور در مطالعات موش ایمن تر و قوی تر است

بر اساس مطالعه اخیر Stanford Medicine بر روی موش، درمان سرطانی که از سلول‌های ایمنی اصلاح‌شده ژنتیکی خود بیمار برای حمله به سلول‌های سرطانی استفاده می‌کند، زمانی که بتوان آن را با یک داروی خوراکی خاموش و روشن کرد، ایمن‌تر و مؤثرتر است.

درمان اصلی که به عنوان سلول درمانی CAR-T شناخته می شود، به طور قابل توجهی در برابر برخی از انواع سرطان های خون موثر بوده است. اما، از آنجایی که برخی از بیماران واکنش ایمنی تهدیدکننده‌ای به سلول‌های مهندسی شده را تجربه می‌کنند، درمان CAR-T معمولاً تنها پس از آزمایش سایر درمان‌ها استفاده می‌شود.

همچنین در بیماران مبتلا به تومورهای جامد مانند سرطان های مغز و استخوان، موفقیت کمتری حاصل شده است. محققان معتقدند این به این دلیل است که سلول‌های CAR-T که مستعد سیگنال‌دهی بیش از حد هستند، قبل از اینکه بتوانند تومورهای جامد را از بین ببرند، خسته می‌شوند. علاوه بر این، بر خلاف سرطان های خون، شناسایی اهداف مولکولی روی تومورهای جامد که فقط در سلول های سرطانی یافت می شوند و در بافت های طبیعی مشکل است.

محققان دانشگاه استنفورد یک درمان با سلول های CAR-T اصلاح شده به نام SNIP CAR-T ابداع کردند که با یک داروی خوراکی برای هپاتیت فعال می شود که قبلاً برای استفاده در انسان توسط سازمان غذا و دارو تایید شده است. (بدون دارو، سلول های SNIP CAR-T غیر فعال هستند.)

توانایی کنترل فعالیت سلول ها با دارو پس از تزریق مجدد به بیمار، مکانیسم ایمنی را برای کسانی که ممکن است به سلول های اصلاح شده ژنتیکی واکنش ضعیفی نشان دهند، فراهم می کند. محققان همچنین دریافتند که سلول‌های CAR-T اصلاح‌شده به‌طور قابل‌توجهی در مقابله با سرطان‌های جامد در موش‌های آزمایشگاهی مؤثرتر بودند – احتمالاً به این دلیل که سلول‌ها دوره‌های استراحت کوتاه و مکرری را تجربه می‌کردند که داروی روزانه در بدن حیوانات متابولیزه می‌شد.

کریستال مکال، MD، پروفسور خانواده ارنست و آملیا گالو و استاد اطفال و پزشکی گفت: «ما یک درمان «کنترل از راه دور» CAR-T ایجاد کرده‌ایم که برای هر بیمار قابل تنظیم است. این سلول‌های CAR-T اصلاح‌شده نه تنها ایمن‌تر هستند، بلکه همچنین قوی‌تر و همه‌کاره‌تر از سلول‌های CAR-T اصلی هستند. این یک سیستم بسیار پیچیده است.

مکال نویسنده ارشد این مطالعه است که به صورت آنلاین در 27 آوریل منتشر شد سلول. لوای لبانیه دانشجوی کارشناسی ارشد نویسنده اصلی این مطالعه است.

لبانیه گفت: از میزان بهتر بودن سلول های SNIP CAR-T نسبت به درمان معمولی CAR-T شگفت زده شدم. در جایی که CAR-T معمولی به طور کامل شکست خورد، سلول‌های SNIP CAR-T موش‌های مبتلا به تومورهای جامد در استخوان و سیستم عصبی را کاملاً درمان کردند.

از آنجایی که داروی خوراکی که فعالیت سلول‌های SNIP CAR-T را تحریک می‌کند، قبلاً توسط FDA تأیید شده است، محققان امیدوارند طی 24 ماه آینده آزمایش‌های بالینی را روی افراد مبتلا به تومورهای جامد آغاز کنند.

به کار انداختن سلول های ایمنی

سلول‌های CAR-T از سلول‌های ایمنی به نام سلول‌های T ساخته می‌شوند که از یک بیمار جمع‌آوری می‌شوند و به صورت مهندسی ژنتیکی در آزمایشگاه برای شناسایی و حمله به سلول‌های سرطانی با یک مولکول خاص روی سطوحشان انجام می‌شود. سپس آنها برای مبارزه با بیماری به بیمار تزریق می شوند. هنگامی که گیرنده روی سلول های CAR-T به هدف روی سلول سرطانی متصل می شود، یک واکنش زنجیره ای را در داخل سلول CAR-T آغاز می کند که به آن سیگنال می دهد که سلول سرطانی را بکشد.

سلول درمانی CAR-T برای اولین بار توسط FDA در سال 2017 برای استفاده در کودکان و بزرگسالان جوان مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد تایید شد. از آن زمان، استفاده از آن در بزرگسالان مبتلا به سایر سرطان‌های خون، از جمله مولتیپل میلوما و چندین نوع لنفوم نیز تایید شده است. شکل اصلی این درمان، مولکولی را روی سطح سلول‌های سرطانی به نام CD19 هدف قرار می‌دهد، اما محققان همچنین در حال آزمایش سلول‌های CAR-T هستند که مولکول‌های دیگر یا دو هدف مولکولی را به‌جای یک هدف شناسایی می‌کنند.

لبانیه می خواست سیستم CAR-T را ایجاد کند که پس از بازگرداندن سلول ها به بیمار به راحتی قابل کنترل باشد. او یک پروتئین ویروسی در سلول های CAR-T به نام پروتئاز معرفی کرد. این پروتئاز گیرنده CAR-T را در سمت داخلی غشای سلولی قطع می کند و آبشار سیگنال دهی را که باعث فعالیت کشتن سلول ها می شود، مسدود می کند. پروتئاز را می توان با دارویی به نام گرازوپرویر که برای درمان هپاتیت C تایید شده است غیرفعال کرد. در غیاب دارو، سلول ها غیرفعال هستند. هنگامی که دارو وجود دارد، سلول ها شروع به کشتن سلول های سرطانی می کنند.

لبانیه و همکارانش نشان دادند که سلول‌های SNIP CAR-T در غیاب گرازوپرویر در موش‌های آزمایشگاهی غیرفعال هستند. برعکس، زمانی که به موش ها گرازوپرویر خوراکی داده شد، پروتئاز مهار می شود و سلول های SNIP CAR-T فعال می شوند. در مدل موش سمیت کشنده ناشی از CAR-T، موش هایی که با سلول های SNIP CAR-T تحت درمان قرار گرفتند، پس از توقف درمان با گرازوپرویر بهبود یافتند – این نشان دهنده پتانسیل این سیستم برای عمل به عنوان جایگزین ایمن تر برای بیماران نسبت به درمان CAR-T معمولی است.

لبانیه گفت: «تلاش‌های قبلی برای ایجاد سلول‌های CAR-T قابل تنظیم با دارو، سیستم‌هایی را به وجود آورد که بسیار مشکل یا نشتی دارند. این اولین باری است که می‌توانیم فعالیت آن‌ها را تا این حد دقیق تنظیم کنیم.»

مکال افزود: «زمانی که سیستم SNIP CAR-T با گرازوپرویر با دوز کامل روشن است، کاملا روشن است. “و زمانی که گرازوپرویر از بین می رود، خاموش می شود. این برای بیمارانی که مسمومیت را تجربه می کنند بسیار مهم است. ما می توانیم سلول ها را خاموش کنیم و به بیمار مهلت دهیم تا بهبود یابد. بیشتر سوئیچ های ایمنی دیگر برای از بین بردن سلول های CAR-T یا برای از بین بردن سلول های CAR-T طراحی شده اند. آنها را برای همیشه خاموش کنید. ممکن است بیمار از درمان جان سالم به در ببرد، اما هنوز سرطان خود را درمان نکند.”

هدف قرار دادن تومورهای جامد

هنگامی که محققان توانایی سلول‌های SNIP CAR-T را برای مبارزه با سرطان‌های جامد در موش‌ها آزمایش کردند، دریافتند که این سلول‌ها بسیار مؤثرتر از درمان معمولی CAR-T هستند – در بسیاری از موارد موش‌های مبتلا به سرطان مغز به نام مدولوبلاستوما یا استخوان را درمان می‌کنند. سرطانی به نام استئوسارکوم

به طور غیرمنتظره، آنها همچنین دریافتند که تعدیل دوز گرازوپرویر باعث می‌شود سلول‌های CAR-T مشخص‌تر شوند و فعالیت کشتن آنها را روی سلول‌های سرطانی با سطوح بالای مولکول هدف متمرکز کنند و در عین حال از بافت طبیعی با سطوح پایین‌تر همان مولکول صرفه‌جویی کنند. به گفته محققان، توانایی مهندسی سلول‌های CAR-T برای شناسایی مولکول‌های هدف که روی سلول‌های سالم نیز وجود دارند، می‌تواند توانایی مقابله با تومورهای جامد انسانی را تغییر دهد.

مکال گفت: «این یک امکان واقعا جذاب است. «اگر بتوانیم فعالیت سلول‌های SNIP CAR-T را فقط با تغییر دوز گرازوپرویر کاهش دهیم، می‌توانیم درمان را برای هر بیمار کاملاً فردی کنیم، از سمیت جلوگیری کنیم یا سلول‌های CAR-T را به کشتن سلول‌های سرطانی روی بافت طبیعی هدایت کنیم. ما فکر می‌کنیم که این یک نسل بعدی درمان سرطان است که میدان سلول‌های CAR-T را تغییر می‌دهد.”


تیم تحقیقاتی هدف جدیدی برای سلول های CAR T در تومورهای جامد کشف کردند


اطلاعات بیشتر:
لوای لبانیه و همکاران، ایمنی و اثربخشی افزایش یافته گیرنده های سلولی CAR-T تنظیم شده با پروتئاز، سلول (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.03.041

اطلاعات مجله:
سلول

ارائه شده توسط مرکز پزشکی دانشگاه استنفورد

نقل قول: درمان با سلول CAR-T کنترل از راه دور ایمن تر، قوی تر در مطالعات موش (2022، 25 مه) در 25 مه 2022 از https://medicalxpress.com/news/2022-05-remote-controlled-car-t-cell بازیابی شده است. -therapy-safer.html

این برگه یا سند یا نوشته تحت پوشش قانون کپی رایت است. به غیر از هرگونه معامله منصفانه به منظور مطالعه یا تحقیق خصوصی، هیچ بخشی بدون اجازه کتبی قابل تکثیر نیست. محتوای مذکور فقط به هدف اطلاع رسانی ایجاد شده است.