آخرین مطالب

مطالعه جدید صدها هدف دارویی جدید برای مبارزه با سل را نشان می دهد


مایکوباکتریوم توبرکلوزیس

سل یک بیماری سرسخت است که از میکروب های سرسخت تر به وجود می آید. در حالی که بسیاری از عفونت‌های باکتریایی ظرف چند روز پس از شروع آنتی‌بیوتیک برطرف می‌شوند، سل اغلب به مدت حدود شش ماه از تکان خوردن خودداری می‌کند و در برخی موارد ممکن است هیچ گاه مهار خود را بر بدن انسان آزاد نکند. این بیماری در سال 2020 جان 1.5 میلیون نفر را گرفت که بعد از کووید-19 در میان بیماری‌های عفونی دوم است.

اکنون، یک مطالعه جدید در میکروبیولوژی طبیعت روش هایی را ترسیم می کند که باکتری های مایکوباکتریوم توبرکلوزیس (Mtb) از آنتی بیوتیک ها دور می شوند و صدها هدف دارویی را نشان می دهد که می توانند مقاومت بدنام این پاتوژن را از بین ببرند. دانشمندان همچنین دسته ای از آنتی بیوتیک های موجود را شناسایی کردند که ممکن است به ویژه در برابر یک سویه برجسته در آسیای جنوب شرقی موثر باشد.

جرمی راک از دانشگاه راکفلر، رئیس آزمایشگاه بیولوژی پاتوژن میزبان، می‌گوید: «بررسی اینکه چگونه داروهای فعلی بر فیزیولوژی باکتری‌ها تأثیر می‌گذارند، و اینکه چگونه باکتری آن را بر هم می‌زند، بخشی از هدف بلندمدت ما برای ایجاد ترکیب‌های درمانی بهتر است. “این مطالعه نوک نیزه است که ما را به آن قلمرو می برد.”

نمای گسترده ژنوم Mtb

محققان با یک سوال ساده شروع به کار کردند. نیک پولتون، دانشجوی فارغ التحصیل در آزمایشگاه Rock و همکار در این مطالعه، می‌گوید: «ما فقط می‌خواستیم همه ژن‌های دخیل در مقاومت Mtb به آنتی‌بیوتیک‌های مختلف را بدانیم. این تیم یک پلتفرم مبتنی بر ابزار حذف ژن CRISPR ایجاد کردند که ژنوم Mtb را بررسی می‌کرد و باکتری‌ها را در مقابل آنتی‌بیوتیک‌های رایج قرار می‌داد تا تعیین کند که چگونه نبود یا وجود هر ژن بر اثربخشی داروهای موجود تأثیر می‌گذارد.

پولتون می‌گوید: «این به ما این امکان را داد که اساساً همه ژن‌های ژنوم Mtb را در یک کتابخانه واحد مطالعه کنیم و توانستیم از بیان ژن‌های خاص بدون ایجاد تغییرات دائمی در ژنوم باکتری جلوگیری کنیم.» آنها در نهایت 1373 ژن را شناسایی کردند که با خاموش شدن، Mtb را در برابر آنتی‌بیوتیک‌ها آسیب‌پذیر می‌کردند و 775 ژن دیگر را که اثر معکوس داشتند، زمانی که ژن‌های دوم خاموش شدند، باکتری‌ها مقاومت قوی‌تری پیدا کردند.

دو ژن به طور خاص، mtrA و mtrB، Mtb را به درمان‌های موجود بسیار حساس می‌کنند. این ژن ها مسئول حفظ پوشش محافظ باکتری هستند و احتمالاً در توانایی طبیعی Mtb برای مقاومت در برابر آنتی بیوتیک ها نقش دارند. محققان امیدوارند که درمان‌های آینده بتواند اثربخشی آنتی‌بیوتیک‌های فعلی را با خنثی کردن عملکرد ژن‌ها افزایش دهد.

شوقی لی، عضو سابق فوق دکترا در آزمایشگاه راک و یکی از نویسندگان این مطالعه می‌گوید: «وقتی این ژن‌ها را مهار می‌کنید، تعدادی از فرآیندهای سلولی باکتریایی خراب می‌شوند. این امر Mtb را نسبت به بسیاری از داروهایی که در غیر این صورت کمتر مؤثر بودند، حساس می‌کند.»

راک، پولتون، لی و همکارانش همچنین چندین مکانیسم ناشناخته را شناسایی کردند که جهش در ژن bacA به مقاومت دارویی کمک می کند. پولتون می‌گوید: «ما در همه جا شاهد شکست درمان هستیم و می‌خواهیم مکانیسم‌های ژنتیکی که ممکن است منجر به مقاومت شود را بهتر درک کنیم. جهش‌های bacA که ما کشف کردیم ممکن است منبع ناشناخته‌ای برای مقاومت به داروهای خط دوم باشد و باید در کلینیک با دقت بیشتری تحت نظر باشد.

بهینه سازی آنتی بیوتیک های جدید

پس از این یافته های اولیه، تیم توجه خود را به لینزولید معطوف کرد، یک آنتی بیوتیک اخیراً تأیید شده که در برابر Mtb بسیار قوی است، اما می تواند عوارض جانبی جدی ایجاد کند. راک و همکارانش تعجب کردند که آیا مجموعه داده‌های آنها می‌تواند به تلاش‌های جاری در سراسر جهان برای بهینه‌سازی لینزولید کمک کند تا حتی در دوزهای کمتر و سمی‌تر نیز مؤثر بماند.

در واقع، آن‌ها دو ژن را پیدا کردند که وقتی مهار می‌شوند، Mtb را با اثر بر روی ریبوزوم‌ها، ماشین‌های مولکولی که RNA یک باکتری را به پروتئین ترجمه می‌کنند، نسبت به لینزولید حساس‌تر می‌کنند. از آنجایی که لینزولید با صمغ زدن ریبوزوم‌های باکتریایی کار می‌کند، تیم مشکوک است که این ژن‌ها با دارو مقابله می‌کنند و با راه‌اندازی مجدد دستگاه‌های پروتئین منجمد به مقاومت کمک می‌کنند.

وقتی تیم هر دو ژن را خاموش کرد، Mtb غیر مقاوم دوازده برابر حساس‌تر به لینزولید شد. نتایج آنها در Mtb مقاوم به دارو حتی چشمگیرتر بود: به نظر می رسید که از بین بردن هر دو ژن مقاومت آنتی بیوتیکی را کاملاً خنثی می کند و Mtb مقاوم را به Mtb طبیعی برمی گرداند. پولتون می‌گوید: «اگر می‌توانید داروهایی را پیدا کنید که این دو مسیر را مهار می‌کنند، ممکن است از نظر تئوری امکان بازگرداندن کامل حساسیت به لینزولید به سطوح نوع وحشی وجود داشته باشد.

حتی در سویه‌های غیرمقاوم، مهار این دو ژن می‌تواند اثربخشی لینزولید را به اندازه‌ای افزایش دهد که به پزشکان اجازه دهد دوزهای کمتری را تجویز کنند و به طور بالقوه عوارض جانبی منفی را کاهش دهند.

گردگیری مواد مخدر قفسه بندی شده

در آینده، این یافته ها می تواند پیامدهای قابل توجهی برای توسعه دهندگان دارویی داشته باشد که به دنبال حل مشکل رو به رشد سل مقاوم به آنتی بیوتیک هستند. علاوه بر این، آزمایشگاه راک یک کشف اضافی انجام داد که ممکن است حتی در کوتاه مدت زندگی را نجات دهد.

این تیم متوجه شد که یک سویه Mtb که مسئول نیم میلیون مورد سل در هر سال در آسیای جنوب شرقی است، به طور طبیعی یک جهش عجیب در ژنی به نام whiB7 به دست آورده است. آنها گمان می کنند که این جهش حدود 900 سال پیش ایجاد شده است، و مشخص نیست که چه مزیتی داشته است. آنچه واضح است این است که این جهش باکتری را در برابر دسته ای از آنتی بیوتیک های ایمن، قابل تحمل و تایید شده توسط FDA، معروف به ماکرولیدها، بسیار آسیب پذیر می کند.

اگرچه ماکرولیدها اغلب برای درمان سایر عفونت ها تجویز می شوند، اما در طول تاریخ از آنها در درمان سل استفاده نشده است. راک می‌گوید: «تحقیقات ما در شرایط آزمایشگاهی و روی موش‌ها نشان می‌دهد که این دودمان ممکن است بیش از حد به داروهای ماکرولید حساس باشند.


ویروس های باکتریایی: متحدان وفادار در برابر مقاومت آنتی بیوتیکی


اطلاعات بیشتر:
شوقی لی و همکاران، ژنتیک شیمیایی CRISPRi و ژنومیک مقایسه ای، ژن های واسطه قدرت دارویی را در مایکوباکتریوم توبرکلوزیس شناسایی می کنند. میکروبیولوژی طبیعت (2022). DOI: 10.1038/s41564-022-01130-y

ارائه شده توسط دانشگاه راکفلر

نقل قول: مطالعه جدید صدها هدف دارویی جدید برای مبارزه با سل را نشان می دهد (2022، 30 مه) بازیابی شده در 30 مه 2022 از https://medicalxpress.com/news/2022-05-reveals-hundreds-drug-combat-tuberculosis.html

این برگه یا سند یا نوشته تحت پوشش قانون کپی رایت است. به غیر از هرگونه معامله منصفانه به منظور مطالعه یا تحقیق خصوصی، هیچ بخشی بدون اجازه کتبی قابل تکثیر نیست. محتوای مذکور فقط به هدف اطلاع رسانی ایجاد شده است.