تجزیه و تحلیل تک سلولی سرنخ هایی را در مورد درمان امیدوارکننده سرطان نشان می دهد

نوعی از درمان سرطان که به عنوان درمان CAR T شناخته می‌شود، در دهه گذشته نویدبخش درمان‌های سرطان خون بوده است، اما اغلب اوقات، بیماران در مدت کوتاهی عود می‌کنند. اکنون، تیمی از محققان سرنخ‌های مهمی را در مورد چرایی کشف کرده‌اند که به طور بالقوه منجر به درمان‌هایی برای جلوگیری از این عود می‌شود.

این مطالعه که با همکاری محققان دانشگاه ییل و دانشگاه پنسیلوانیا انجام شد، در پیشرفت علم.

درمان CAR T شامل جداسازی سلول‌های T ضد ویروس از خون بیمار و اصلاح ژنتیکی آنها با گیرنده‌های آنتی ژن کایمریک (CAR) است که نشانگر سطح بیان شده بر روی سلول‌های سرطانی را هدف قرار می‌دهد. این سلول‌های CAR T برای مبارزه با سلول‌های سرطانی به گردش خون بیمار تزریق می‌شوند. به ویژه در مبارزه با سرطان های خون مانند لوسمی لنفوسیتی حاد (ALL)، لنفوم و مولتیپل میلوما موثر است. با این حال، بهبودی در تعداد قابل توجهی از افراد کوتاه مدت است و 30٪ تا 60٪ از بیماران تحت درمان در طی یک سال عود می کنند.

محققان تصمیم گرفتند تا تفاوت‌های بین بیماران بهبودی طولانی‌مدت و بیمارانی که عود کرده‌اند را شناسایی کنند. آنها به دنبال الگوهایی در سلول های بیماران بودند و 100000 سلول CAR T را از 12 بیمار ALL کودکان بررسی کردند. از این 12 بیمار، پنج بیمار بهبودی کامل داشتند که بیش از پنج سال طول کشید، پنج بیمار دیگر در طول دوره کارآزمایی در یک نقطه زمانی متوسط ​​9.6 ماه عود کردند. دو آزمودنی دیگر پاسخ عینی به درمان نشان ندادند.

با فناوری‌های توسعه‌یافته در آزمایشگاه Rong Fan، استاد مهندسی زیست‌پزشکی در دانشگاه ییل و آسیب‌شناسی در دانشکده پزشکی ییل، محققان از آنچه به عنوان رویکرد “مولتی omics” شناخته می‌شود – ترکیب مجموعه‌های داده از رونوشت و پروتئوم – استفاده کردند. یک آنالیز قدرتمند تک سلولی انجام دهید. با انجام این کار، آنها قادر به مطالعه دقیق کل مشخصات بیان ژن هر سلول و شناسایی مکانیسم‌های مولکولی پنهان در بین سلول‌های CAR T شدند که می‌تواند در توسعه درمان‌های آینده نقش داشته باشد.

تیم تحقیقاتی ماژول‌هایی از سیتوکین‌های هم‌ابراز شده را شناسایی کردند – پروتئین‌های ترشح‌شده که به‌عنوان پیام‌رسان برای سیستم ایمنی عمل می‌کنند و تنظیم‌کننده‌های کلیدی در هماهنگ‌سازی سلول‌های ایمنی هستند. در این میان، آن‌ها دریافتند که گروهی از سیتوکین‌ها که عملکرد T helper 2 (Th2) را نشان می‌دهند، در پروفایل‌های سلولی بیمارانی که به مدت پنج سال یا بیشتر بهبود یافته بودند، برجسته بودند. سلول‌های Th2 زیرگروهی از سلول‌ها هستند که واسطه فعال‌سازی و حفظ پاسخ ایمنی ما هستند. پابلو جی. کامارا، استادیار ژنتیک در دانشگاه UPenn، گفت: «ما بهتر می‌توانیم تفاوت‌ها را در عملکرد سلول‌های CAR T از بیماران مختلف ارزیابی کنیم».

ژیلیانگ بای، نویسنده ارشد این مطالعه، دانشیار فوق دکترا در آزمایشگاه فن در ییل، افزود: «این مشاهدات نشان می‌دهد که عملکرد Th2 ممکن است برای حفظ بهبودی طولانی‌مدت در درمان CAR T ضروری باشد.

فن گفت که این تجزیه و تحلیل بینش های ارزشمندی را در مورد عواملی ارائه می دهد که تعیین می کند چرا برخی از بیماران به بهبودی پایدار می رسند.

او گفت: «همچنین نشانگر زیستی بالقوه ای را برای پیش بینی نتایج درمانی قبل از اجرای این درمان پرهزینه و پیچیده در بیماران سرطانی نشان می دهد.

محققان این مطالعه را به 49 بیمار ALL اضافه کردند که در دو کارآزمایی دیگر CAR T ثبت نام کرده بودند و ارزیابی‌های مستقلی را انجام دادند. J. Joseph Melenhorst، یکی از نویسندگان این مطالعه و استاد سابق آسیب شناسی و پزشکی آزمایشگاهی در UPenn، گفت که نتایج تجربی در Yale و UPenn به طور جمعی تأیید کردند که وجود عملکرد Th2 در محصول تزریقی CAR T در واقع با طولانی مدت مرتبط است. بهبودی دوره بیش از 5 سال

با حدود 10 سال پیگیری، ما داده‌های کافی جمع‌آوری کرده‌ایم و اکنون می‌توانیم به این سوال مبرم پاسخ دهیم: در مقایسه با پاسخ‌دهندگان بسیار بادوام، چرا آن بیماران عود کرده‌اند؟ او گفت.

بر اساس یافته‌های کنونی، محققان پروفایل تک سلولی چند omics خود را به 81 بیمار گسترش داده‌اند که تمام انواع پاسخ‌های بالینی در درمان CAR T را پوشش می‌دهد.

فن گفت: «پیش‌بینی می‌کنیم که این مجموعه داده عظیم می‌تواند درک دقیق‌تر و جامع‌تری از مکانیسم‌های اساسی به ما ارائه دهد.