مدل جدید به شناسایی جهش هایی که باعث ایجاد سرطان می شوند کمک می کند

سلول های سرطانی می توانند هزاران جهش در DNA خود داشته باشند. با این حال، تنها تعداد انگشت شماری از آنها در واقع باعث پیشرفت سرطان می شوند. بقیه فقط برای سواری همراه هستند.

تشخیص این جهش‌های مضر راننده از مسافران خنثی می‌تواند به محققان در شناسایی اهداف دارویی بهتر کمک کند. برای تقویت این تلاش‌ها، یک تیم به رهبری MIT یک مدل کامپیوتری جدید ساخته‌اند که می‌تواند به سرعت کل ژنوم سلول‌های سرطانی را اسکن کند و جهش‌هایی را که بیشتر از حد انتظار رخ می‌دهند شناسایی کند، که نشان می‌دهد آنها باعث رشد تومور می‌شوند. این نوع پیش‌بینی چالش‌برانگیز بوده است، زیرا برخی از مناطق ژنومی دارای فرکانس بسیار بالایی از جهش‌های مسافران هستند که سیگنال رانندگان واقعی را از بین می‌برد.

ماکسول شرمن، یک دانشجوی فارغ التحصیل MIT می گوید: «ما یک روش احتمالی و یادگیری عمیق ایجاد کردیم که به ما امکان می دهد یک مدل واقعا دقیق از تعداد جهش های مسافری که باید در هر جایی از ژنوم وجود داشته باشد، به دست آوریم. سپس می‌توانیم در سراسر ژنوم به دنبال مناطقی باشیم که در آنها تجمع غیرمنتظره‌ای از جهش‌ها وجود دارد، که نشان می‌دهد آن‌ها جهش‌های محرک هستند.

در مطالعه جدید خود، محققان جهش‌های بیشتری در ژنوم پیدا کردند که به نظر می‌رسد در 5 تا 10 درصد از بیماران سرطانی به رشد تومور کمک می‌کند. به گفته محققان، یافته‌ها می‌تواند به پزشکان در شناسایی داروهایی که شانس بیشتری برای درمان موفقیت‌آمیز آن بیماران دارند، کمک کند. در حال حاضر، حداقل 30 درصد از بیماران سرطانی هیچ جهش محرک قابل تشخیصی ندارند که بتوان از آن برای هدایت درمان استفاده کرد.

شرمن، دانشجوی فارغ التحصیل MIT، آدام یااری، و دستیار سابق پژوهشی MIT، الیور پریب، نویسندگان اصلی این مطالعه هستند که امروز در بیوتکنولوژی طبیعت. بانی برگر، استاد ریاضیات سیمونز در MIT و رئیس گروه محاسبات و زیست شناسی در آزمایشگاه علوم کامپیوتر و هوش مصنوعی (CSAIL)، نویسنده ارشد این مطالعه به همراه پو-رو لوه، استادیار دانشگاه هاروارد است. دانشکده پزشکی و عضو وابسته موسسه براد MIT و هاروارد. فلیکس دیتلین، دانشیار دانشکده پزشکی هاروارد و بیمارستان کودکان بوستون نیز نویسنده این مقاله است.

یک ابزار جدید

از زمانی که ژنوم انسان دو دهه پیش توالی یابی شد، محققان در جستجوی ژنوم هستند تا جهش هایی را بیابند که با رشد غیرقابل کنترل سلول ها یا فرار از سیستم ایمنی به سرطان کمک می کند. این با موفقیت اهدافی مانند گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) را که معمولاً در تومورهای ریه جهش می‌یابد، و BRAF، یک محرک رایج ملانوم، به دست آورده است. هر دوی این جهش ها اکنون می توانند توسط داروهای خاص مورد هدف قرار گیرند.

در حالی که این اهداف مفید بوده اند، ژن های کد کننده پروتئین تنها حدود 2 درصد از ژنوم را تشکیل می دهند. 98 درصد دیگر نیز حاوی جهش‌هایی است که می‌تواند در سلول‌های سرطانی رخ دهد، اما تشخیص اینکه آیا هر یک از این جهش‌ها به توسعه سرطان کمک می‌کند یا نه، بسیار دشوارتر بوده است.

برگر می‌گوید: «واقعاً کمبود ابزارهای محاسباتی وجود دارد که به ما امکان می‌دهد این جهش‌های محرک را خارج از مناطق کدکننده پروتئین جستجو کنیم. این همان کاری است که ما در اینجا می‌خواستیم انجام دهیم: یک روش محاسباتی طراحی کنیم تا به ما اجازه دهد نه تنها 2 درصد ژنومی که پروتئین‌ها را کد می‌کند، بلکه 100 درصد آن را بررسی کنیم.»

برای انجام این کار، محققان یک نوع مدل محاسباتی معروف به شبکه عصبی عمیق را آموزش دادند تا ژنوم‌های سرطان را برای جهش‌هایی که بیشتر از حد انتظار رخ می‌دهند، جستجو کنند. به عنوان اولین گام، آنها مدل را بر روی داده های ژنومی 37 نوع مختلف سرطان آموزش دادند که به مدل اجازه داد تا نرخ جهش پس زمینه را برای هر یک از آن انواع تعیین کند.

شرمن می‌گوید: «نکته بسیار خوب در مورد مدل ما این است که شما آن را یک بار برای یک نوع سرطان خاص آموزش می‌دهید، و نرخ جهش را در همه جای ژنوم به طور همزمان برای آن نوع خاص سرطان می‌آموزد». سپس می‌توانید جهش‌هایی را که در یک گروه بیماران مشاهده می‌کنید، در مقابل تعداد جهش‌هایی که باید انتظار مشاهده آن را داشته باشید، جستجو کنید.»

داده های مورد استفاده برای آموزش مدل ها از پروژه اپی ژنومیک نقشه راه و مجموعه ای بین المللی از داده ها به نام تجزیه و تحلیل پان سرطان کل ژنوم ها (PCAWG) به دست آمده است. تجزیه و تحلیل مدل از این داده ها به محققان نقشه ای از نرخ جهش مورد انتظار مسافر در سراسر ژنوم ارائه داد، به طوری که نرخ مورد انتظار در هر مجموعه ای از مناطق (تا جفت پایه منفرد) را می توان با تعداد جهش مشاهده شده در هر نقطه از ژنوم مقایسه کرد. ژنوم

تغییر چشم انداز

با استفاده از این مدل، تیم MIT توانست به چشم انداز شناخته شده جهش هایی که می تواند منجر به سرطان شود اضافه کند. در حال حاضر، زمانی که تومورهای بیماران سرطانی از نظر جهش‌های سرطان‌زا غربالگری می‌شوند، یک راننده شناخته‌شده در حدود دو سوم مواقع ظاهر می‌شود. نتایج جدید مطالعه MIT جهش‌های محرک احتمالی را برای 5 تا 10 درصد دیگر از مجموعه بیماران ارائه می‌کند.

یکی از انواع جهش های غیر کدگذاری که محققان روی آن تمرکز کردند «جهش های پیوند رمزی» نامیده می شود. بیشتر ژن‌ها متشکل از توالی‌هایی از اگزون‌ها هستند که دستورالعمل‌های ساخت پروتئین را کد می‌کنند، و اینترون‌ها، که عناصر فاصله‌دهنده‌ای هستند که معمولاً قبل از اینکه به پروتئین ترجمه شوند از RNA پیام‌رسان بریده می‌شوند. جهش‌های پیوند رمزی در اینترون‌ها یافت می‌شوند، جایی که می‌توانند ماشین‌های سلولی را که آنها را به هم متصل می‌کنند، گیج کنند. این باعث می شود که اینترون ها در زمانی که نباید گنجانده شوند.

محققان با استفاده از مدل خود دریافتند که به نظر می رسد بسیاری از جهش های پیوند مرموز ژن های سرکوبگر تومور را مختل می کنند. هنگامی که این جهش ها وجود داشته باشند، سرکوبگرهای تومور به اشتباه به هم متصل می شوند و کار نمی کنند و سلول یکی از دفاع های خود را در برابر سرطان از دست می دهد. تعداد مکان‌های پیوند مرموز که محققان در این مطالعه یافتند، حدود 5 درصد از جهش‌های محرکی را که در ژن‌های سرکوبگر تومور یافت می‌شوند، تشکیل می‌دهند.

به گفته محققان، هدف قرار دادن این جهش‌ها می‌تواند راه جدیدی برای درمان بالقوه این بیماران ارائه دهد. یکی از روش‌های احتمالی که هنوز در حال توسعه است، از رشته‌های کوتاه RNA به نام الیگونوکلئوتیدهای ضد حس (ASOs) استفاده می‌کند تا روی یک قطعه جهش‌یافته از DNA با توالی صحیح وصله کند.

یااری می گوید: “اگر بتوانید جهش را به طریقی ناپدید کنید، مشکل را حل می کنید. آن ژن های سرکوب کننده تومور می توانند به کار خود ادامه دهند و شاید با سرطان مبارزه کنند.” فن آوری ASO به طور فعال در حال توسعه است و این می تواند یک برنامه بسیار خوب برای آن باشد.

منطقه دیگری که محققان در آن غلظت بالایی از جهش‌های محرک غیرکدکننده پیدا کردند، در مناطق ترجمه نشده برخی از ژن‌های سرکوب‌کننده تومور است. ژن سرکوبگر تومور TP53 که در بسیاری از انواع سرطان معیوب است، قبلاً شناخته شده بود که حذف های زیادی را در این توالی ها که به عنوان مناطق ترجمه نشده 5′ شناخته می شوند، جمع می کند. تیم MIT همین الگو را در یک سرکوب کننده تومور به نام ELF3 پیدا کرد.

محققان همچنین از مدل خود برای بررسی اینکه آیا جهش‌های رایجی که قبلاً شناخته شده بودند نیز ممکن است باعث ایجاد انواع مختلف سرطان شوند، استفاده کردند. به عنوان یک نمونه، محققان دریافتند که BRAF، که قبلاً با ملانوما مرتبط بود، همچنین به پیشرفت سرطان در درصد کمتری از انواع دیگر سرطان‌ها از جمله پانکراس، کبد و معده کمک می‌کند.

شرمن می گوید: “این می گوید که در واقع همپوشانی زیادی بین چشم انداز رانندگان معمولی و چشم انداز رانندگان نادر وجود دارد. این فرصتی را برای استفاده مجدد درمانی فراهم می کند.” این نتایج می‌تواند به راهنمایی آزمایش‌های بالینی کمک کند که ما باید راه‌اندازی کنیم تا این داروها را از تأیید فقط در یک سرطان، به تأیید در بسیاری از سرطان‌ها و توانایی کمک به بیماران بیشتری گسترش دهیم.»