داروهای اختلال نعوظ می توانند به درمان سرطان مری کمک کنند

چکیده گرافیکی اعتبار: سلول گزارش پزشکی (2022). DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100541

بر اساس تحقیقات جدید، گروهی از داروهایی که معمولا برای درمان اختلال نعوظ استفاده می‌شوند، ممکن است بتوانند اثر شیمی‌درمانی در سرطان مری را تقویت کنند.

این تحقیق امروز (سه شنبه) در سلول گزارش پزشکینشان داد که داروهایی که به عنوان مهارکننده‌های PDE5 شناخته می‌شوند، می‌توانند با هدف قرار دادن سلول‌هایی به نام فیبروبلاست‌های مرتبط با سرطان (CAF) که در ناحیه اطراف تومور هستند، مقاومت شیمی‌درمانی را معکوس کنند.

اگرچه این تحقیقات اولیه کشف شده است، مهارکننده‌های PDE5 همراه با شیمی‌درمانی ممکن است بتوانند برخی از تومورهای مری را بیش از شیمی‌درمانی به تنهایی کوچک کنند و مقاومت شیمی‌درمانی را که یکی از چالش‌های اصلی در درمان سرطان مری است، مقابله کنند.

سرطان مری لوله غذایی را که دهان شما را به معده شما متصل می‌کند، تحت تاثیر قرار می‌دهد، و در حالی که این سرطان نسبتاً نادر است، بریتانیا با 9300 مورد جدید سرطان مری در بریتانیا هر سال یکی از بالاترین نرخ‌ها را در جهان دارد.

در حال حاضر این بیماری نتایج و گزینه‌های درمانی بسیار ضعیف‌تری نسبت به سایر سرطان‌ها دارد، به طوری که از هر 10 بیمار تنها 1 نفر به مدت 10 سال یا بیشتر از بیماری خود زنده می‌ماند. بخشی از دلیل این امر این است که در بسیاری از موارد، می تواند به شیمی درمانی مقاوم باشد و حدود 80 درصد از افراد پاسخ نمی دهند.

مقاومت در برابر شیمی درمانی در سرطان مری تحت تأثیر ریزمحیط تومور است، ناحیه ای که تومور را صدا می کند. این از مولکول‌ها، رگ‌های خونی و سلول‌هایی مانند فیبروبلاست‌های مرتبط با سرطان (CAFs) تشکیل شده است که برای رشد تومور مهم هستند. این تومور را تغذیه می کند و می تواند به عنوان یک پوشش محافظ عمل کند و از تاثیرگذاری درمان هایی مانند شیمی درمانی جلوگیری کند.

تیم محققان به سرپرستی پروفسور تیم آندروود در دانشگاه ساوتهمپتون می‌خواستند سلول‌هایی را در ریزمحیط تومور شناسایی کنند که از تومور در برابر درمان محافظت می‌کند تا بتوانند آنها را هدف قرار دهند.

محققان دریافتند که سطح PDE5، آنزیمی که ابتدا در دیواره رگ‌های خونی یافت می‌شود، در آدنوکارسینوم مری در مقایسه با بافت سالم مری بیشتر است. سطوح بالایی از PDE5 در CAFs در ریزمحیط تومور یافت شد. آنها همچنین دریافتند که بیان بالای PDE5 با بقای کلی بدتر همراه است، که نشان می دهد PDE5 یک هدف موثر برای درمان است.

به دنبال این، محققان یک مهارکننده PDE5 به نام PDE5i را روی CAF های تومورهای مری آزمایش کردند. آنها دریافتند که PDE5i می تواند فعالیت CAF را سرکوب کند و آنها را بیشتر شبیه فیبروبلاست های طبیعی کند.

در مرحله بعد، محققان همکار در دانشگاه ناتینگهام نمونه‌هایی از سلول‌های تومور را از 15 نمونه‌برداری بافتی از هشت بیمار گرفتند و از آن‌ها برای ایجاد تومورهای مصنوعی رشد یافته در آزمایشگاه استفاده کردند. آنها ترکیبی از PDE5i و شیمی درمانی استاندارد را روی تومورها آزمایش کردند. از 12 نمونه از بیمارانی که تومورهایشان پاسخ ضعیفی به شیمی درمانی در کلینیک نشان دادند، 9 نمونه با هدف قرار دادن CAF با PDE5i به شیمی درمانی استاندارد حساس شدند.

محققان همچنین این درمان را روی موش هایی که تومورهای مری مقاوم به شیمی درمانی کاشته شده بودند آزمایش کردند و دریافتند که هیچ عارضه جانبی برای درمان وجود ندارد و شیمی درمانی همراه با PDE5i بیشتر از شیمی درمانی به تنهایی تومورها را کوچک می کند.

مزیت اضافه استفاده از مهارکننده های PDE5 این است که قبلاً ثابت شده است که آنها یک کلاس دارویی ایمن و قابل تحمل هستند که در سراسر جهان به بیماران داده می شود، حتی در دوزهای بالایی که برای این درمان لازم است. محققان همچنین می گویند که دادن مهارکننده های PDE5 به افراد مبتلا به سرطان مری بدون تحریک مناسب، بسیار بعید است که باعث نعوظ شود.

پروفسور تیم آندروود، نویسنده اصلی این مطالعه و استاد جراحی گوارش در دانشگاه ساوتهمپتون، گفت: “خواص مقاوم در برابر شیمی درمانی تومورهای مری به این معنی است که بسیاری از بیماران تحت شیمی درمانی فشرده قرار می گیرند که برای آنها مفید نیست. که در حال حاضر به طور ایمن برای مردم هر روز تجویز می شود، می تواند گام بزرگی در مقابله با این بیماری سخت باشد.”

با ایمنی اثبات شده این داروها و نتایج مثبت حاصل از این تحقیق، محققان مرحله بعدی آزمایش بالینی فاز I/II است که یک مهارکننده PDE5 را در ترکیب با شیمی درمانی در بیماران مبتلا به سرطان مری پیشرفته آزمایش می کند.

در صورت موفقیت آمیز بودن، این درمان می تواند به بخش قابل توجهی از حدود 9300 نفری که در سال مبتلا به سرطان مری تشخیص داده می شوند، طی 5 تا 10 سال آینده کمک کند. این مطالعه می‌تواند راه را برای استفاده از مهارکننده‌های PDE5 در سایر انواع سرطان هموار کند.

میشل میچل، مدیر اجرایی Cancer Research UK، می‌گوید که “توسعه داروهای جدید برای سرطان بسیار مهم است، اما انجام این کار از ابتدا فرآیندی چالش برانگیز است و بسیاری از آنها در این مسیر شکست می‌خورند. ما همچنین مشتاق بوده‌ایم که آیا داروهای موجود را بررسی کنیم. با مجوز برای سایر بیماری ها، می تواند در درمان سرطان موثر باشد. اگر این درمان ها موفقیت آمیز باشند، مقرون به صرفه تر هستند و سریعتر در دسترس بیماران قرار می گیرند.”

“پیشرفت در درمان سرطان مری در 40 سال گذشته تنها بهبود محدودی داشته است، به همین دلیل است که ما آن را به یک اولویت تحقیقاتی تبدیل کرده‌ایم. ما مشتاقانه منتظریم ببینیم درمان ترکیبی مهارکننده‌های PDE5 با شیمی‌درمانی در آزمایش‌های بالینی چگونه عمل می‌کند. “

نیکولا پکر، مدیر منابع انسانی از Basingstoke، در سن 53 سالگی به سرطان مری مبتلا شد. او به دلیل تشخیص بیماری به نام مری بارت، که می‌تواند یک عامل خطر برای سرطان مری باشد، تحت نظر بود. آنها آن را در مرحله 2 تشخیص دادند، که برای تومورهای مری غیرعادی است، زیرا اغلب برای مدت طولانی شناسایی نمی شوند و بیشتر در مرحله 3 یا 4 تشخیص داده می شوند.

شیمی درمانی به طور کلی روی نوع تومور مری من به خوبی کار نمی کند، بنابراین می دانستم که نمی تواند به طور کامل از شر تومور خلاص شود، زیرا فقط می تواند آن را کوچک کند به این امید که جراحی موثرتر شود. شیمی درمانی در حال تخلیه بود و هر کدام در هفته آنها به من می گفتند که تومور من را کوچک می کند، اما به آرامی. اضطرابی که بعد از گذراندن دوره شیمی درمانی احساس می کنید و پس از آن که باید در طول هفته های بهبودی منتظر بمانید تا بتوانید عمل جراحی کنید، با دانستن اینکه شیمی درمانی تنها می تواند کارهای زیادی انجام دهد، بسیار زیاد است. ”

تحقیقاتی مانند این که می تواند به این معنی باشد که افرادی مانند من می توانند پاسخ بهتری به شیمی درمانی داشته باشند، بسیار مهم است.