آخرین مطالب

دانشمندان مکانیسم های بیولوژیکی ناشی از نقص در ژن پرخطر اوتیسم را کشف کردند


دانشمندان مکانیسم های بیولوژیکی ناشی از نقص در ژن پرخطر اوتیسم را کشف کردند

توزیع اکتین (زرد) و توبولین (قرمز) در نورون‌های قشری موش جوان با کمبود ankyrin-B غول‌پیکر. اعتبار: دانشگاه کارولینای شمالی در چپل هیل

دانشمندان دانشگاه کارولینای شمالی در دانشکده پزشکی چاپل هیل و همکارانش نشان داده‌اند که انواع نادر ژن ANK2 که به طور مداوم در افراد مبتلا به اختلال طیف اوتیسم (ASD) یافت می‌شود، می‌تواند ساختار و سازمان نورون‌ها را تغییر دهد و به طور بالقوه در ایجاد اوتیسم و بیماری های عصبی رشدی

این کشف در مجله منتشر شد eLife، توسط داماریس لورنزو، دکترا، استادیار گروه زیست شناسی سلولی و فیزیولوژی UNC و عضو مرکز علوم اعصاب UNC و مرکز تحقیقات ناتوانی های فکری و رشدی UNC هدایت شد.

ANK2 به نورون ها و دیگر انواع سلول ها آموزش می دهد که چگونه ankyrin-B، پروتئینی با عملکردهای متعدد در سیستم عصبی بسازند. ANK2 برای نسخه های مختلف (ایزوفرم) ankyrin-B از طریق فرآیندی به نام splicing متناوب، کد می کند، که به موجب آن بخش هایی از پروتئین در مولکول های نهایی حذف می شوند.

پستانداران، مانند موش و انسان، ایزوفرم آنکیرین-B در اندازه کامل (غول پیکر) را فقط در نورون ها بیان می کنند. ایزوفرم بسیار فراوان دیگر به اندازه نصف آن تقریباً در هر نوع سلول و اندام یافت می شود. مطالعات ژنتیکی متعدد به طور مداوم انواع نادر ANK2 را در افراد مبتلا به ASD شناسایی کرده اند که آن را به یکی از ژن های پرخطر مرتبط با این بیماری تبدیل کرده است. بسته به نوع و مکان آنها در ژن، واریانت های ANK2 می توانند غول ankyrin-B را منحصراً یا هر دو ایزوفرم را به طور همزمان تحت تأثیر قرار دهند.

لورنزو گفت: “علت نامشخص ASD همراه با شیوع بالا و تظاهرات بالینی قابل توجه آن، یک گام محدود کننده اصلی در پیشبرد گزینه های درمانی است.” شواهد مبنی بر منشا ژنتیکی ASD قوی اما پیچیده است و حداقل 100 ژن پرخطر دیگر با این اختلال مرتبط هستند.

فاش کردن علت ASD حتی پیچیده‌تر می‌شود زیرا ژن‌های منفرد مانند ANK2 و ایزوفرم‌هایی که کدگذاری می‌کنند می‌توانند عملکردهای سلولی متعددی داشته باشند. با این حال، بر اساس اینکه چگونه زیرگروه‌های این ژن‌ها از نظر عملکردی همپوشانی دارند، یا با هم کار می‌کنند تا مسیرهای بیولوژیکی ایجاد کنند، دانشمندان مکانیسم‌های همگرا را پیشنهاد کرده‌اند که ممکن است عمدتاً در افراد مبتلا به ASD تحت تأثیر قرار گیرند. یکی از این مکانیسم‌های رایج، ارتباط نورونی است که تا حدی با تغییرات در آکسون‌ها مشخص می‌شود – امتداد طولانی‌ای که سیگنال‌ها را از نورون‌ها به نورون‌های دیگر منتقل می‌کنند. زیربنای این فرآیندها در یک نورون منفرد، اسکلت سلولی آکسونی است، شبکه پیچیده ای از پروتئین های رشته مانند که نقش های محوری در رشد، شکل و شکل پذیری هر نورون ایفا می کند. تصور می شود که اسکلت سلولی آکسونی یکی دیگر از محورهای عملکردی اصلی است که در ASD تحت تأثیر قرار می گیرد.

دانشمندان مکانیسم های بیولوژیکی ناشی از نقص در ژن پرخطر اوتیسم را کشف کردند

نوک آکسون های یک نورون قشر طبیعی موش (سمت چپ) در پاسخ به مولکول دافعه سمافورین 3A فرو می ریزد. نوک آکسون های یک نورون فاقد ankyrin-B غول پیکر (سمت راست) نمی تواند فرو بریزد. اعتبار: دانشگاه کارولینای شمالی در چپل هیل

کار قبلی توسط لورنزو منتشر شده در JCB نشان داد که از دست دادن همزمان هر دو ایزوفرم اصلی ankyrin-B در مغز موش منجر به نقص تشریحی عمیق مربوط به سیم‌کشی آکسون می‌شود که بر اهمیت ankyrin-B در معماری و عملکرد مغز تأکید می‌کند. در مطالعه بعدی منتشر شده در PNASلورنزو و همکارانش از دانشگاه دوک مشاهده کردند که از بین بردن ایزوفرم غول پیکر ankyrin-B در نورون‌های کشت‌شده در آزمایشگاه منجر به ایجاد شاخه‌های آکسون بیشتر می‌شود که باعث نقص در پویایی میکروتوبول‌ها، یک جزء ضروری اسکلت سلولی می‌شود.

در این مطالعه جدید، آزمایشگاه لورنزو نشان داد که از دست دادن انتخابی ایزوفرم غول پیکر ankyrin-B منجر به شاخه‌های آکسون بیشتر در مغز موش و افزایش حجمی بسته‌های آکسونی متعدد از جمله جسم پینه‌ای می‌شود. با همکاری Eva Anton، Ph.D. در مرکز علوم اعصاب UNC و یکی از نویسندگان مقاله ife، آنها دریافتند که ایزوفرم غول پیکر ankyrin-B برای حفظ نظم توپوگرافی آکسون های کالوزال ناشی از قشر حسی تنی در طول مدت مورد نیاز است. رشد مغز و اطمینان از هدف‌گیری و اصلاح برآمدگی‌های پینه‌ای در طرف مقابل مغز. این تیم افزایش شاخه‌های آکسون را در مدل جدیدی از موش که فقط ایزوفرم کوتاه‌تر ankyrin-B را ندارد، مشاهده نکردند.

لورنزو گفت: «این یافته‌ها نقش‌های متفاوت ایزوفرم‌های ankyrin-B را تأیید می‌کنند و از نقش‌های حیاتی و تخصصی آنکیرین-B غول‌پیکر در تشکیل شاخه‌های جانبی آکسون، هدف‌گیری و اصلاح حمایت می‌کنند.»

با همکاری تیمی به رهبری منگ منگ فو، دکتری، در موسسه ملی اختلالات عصبی و سکته مغزی و نویسندگان مشترک eLife در مقاله، محققان تأیید کردند که ناهنجاری‌های جسم پینه‌ای مشاهده‌شده شامل تغییراتی در میلین‌سازی و تعداد و بلوغ الیگودندروسیت‌ها، یک نوع سلول غیر عصبی مغزی که در آسیب‌شناسی‌های مشابه نقش دارد، نیست.

نواحی قشر مغز مستقیماً با آسیب شناسی ASD مرتبط بوده اند. تغییراتی که ما در اتصال ساختاری قشر مغز مشاهده کردیم احتمالاً ناشی از نقص ترکیبی در شروع شاخه آکسون، هدایت و هرس برجستگی های نادرست یا بیش از حد در طول توسعه به دلیل کمبود غول پیکر ankyrin-B است. لورنزو گفت.

نشانه‌های خارج از سلول‌ها این فرآیندها را تعدیل می‌کنند تا از طریق تأثیرات جذاب و دافعه، تغییراتی را در نورون‌ها ایجاد کنند. تیم تحقیقاتی لورنزو نشان داد که نورون‌های قشر مغز به ایزوفرم غول‌پیکر ankyrin-B نیاز دارند تا اثرات دافعه سمافورین 3A را ممکن کند، مولکولی که با نوک آکسون‌ها و شاخه‌های آن‌ها تعامل دارد و آن‌ها را فرو می‌ریزد. این تیم همچنین نشان داد که گونه‌های ANK2 که منحصراً آنکیرین-B غول‌پیکر را تحت تأثیر قرار می‌دهند، از دست دادن پاسخ مشابهی به مولکول سمافورین 3A دارند که یک مشارکت مکانیکی احتمالی در ASD را آشکار می‌کند.

لورنزو گفت: “بینش های جدید ما همراه با ابزارها و روش های ما به ما کمک می کند تا بیماری زایی را به گونه های دیگر ANK2 اختصاص دهیم. ما مطمئن هستیم که زیست شناسی کشف نشده ای مرتبط با عملکرد مغز و ASD مربوط به این ژن است و ما در حال پیگیری آن هستیم.” “رویکرد کشف و اعتبار سنجی عملکردی ما از پایین به بالا به پایگاه داده دانش توسعه نیافته علت عملکردی ASD کمک می کند. این بسیار مهم است زیرا این اختلال ناهمگن و پیچیده احتمالاً به استراتژی های شخصی برای مداخله بالینی نیاز دارد.”


پروتئین های غول پیکر ویژگی های نورون ها را تعیین می کنند


اطلاعات بیشتر:
Blake A Creighton و همکاران، غول ankyrin-B واسطه انتقال هدایت آکسون و عامل هرس شاخه جانبی sema 3A، eLife (2021). DOI: 10.7554/eLife.69815

ارائه شده توسط دانشگاه کارولینای شمالی در چپل هیل

نقل قول: دانشمندان مکانیسم های بیولوژیکی ناشی از نقص در ژن اوتیسم پرخطر را کشف کردند (2021، 24 نوامبر) در 25 نوامبر 2021 از https://medicalxpress.com/news/2021-11-scientists-biological-mechanisms-deficits-high-risk بازیابی شده است. .html

این برگه یا سند یا نوشته تحت پوشش قانون کپی رایت است. به غیر از هرگونه معامله منصفانه به منظور مطالعه یا تحقیق خصوصی، هیچ بخشی بدون اجازه کتبی قابل تکثیر نیست. محتوای مذکور فقط به هدف اطلاع رسانی ایجاد شده است.