بینش های ساختاری نشان می دهد که چگونه پروتئین SPOP به سرطان کمک می کند


بینش های ساختاری نشان می دهد که چگونه پروتئین SPOP به سرطان کمک می کند

L به R: L به R: برایان اوفلین، دکترا، متیو کونیو، دکترا، و تانیا میتاگ، دکتری. اعتبار: بیمارستان تحقیقاتی کودکان سنت جود

SPOP جهش یافته ترین پروتئین در سرطان پروستات است و در سرطان آندومتر، رحم و سایر سرطان ها نقش دارد. علی‌رغم این اهمیت، چگونگی جهش‌های SPOP باعث ایجاد سرطان ناقص شده است. دانشمندان در بیمارستان تحقیقاتی کودکان سنت جود از میکروسکوپ الکترونی کرایو (cryo-EM) برای ثبت اولین ساختار سه بعدی کل مجموعه SPOP استفاده کردند. این مطالعه که امروز در سلول مولکولی، رابط های SPOP ناشناخته قبلی را نشان داد که دارای خوشه هایی از جهش های سرطان زا هستند.

عملکرد طبیعی SPOP کنترل سطح پروتئین های خاص در یک سلول است. هنگامی که SPOP از طریق جهش‌ها بی‌نظم می‌شود، می‌تواند اثرات چشمگیری در سلول ایجاد کند زیرا سطح پروتئین تغییر می‌کند و رفتارهای غیرعادی را تحریک می‌کند. SPOP ممکن است آتشی نباشد که سرطان را به آتش می کشد، اما در صورت مدیریت نادرست، می تواند فیوز را روشن کند.

تانیا میتاگ، نویسنده مقاله، دکترای بخش زیست شناسی ساختاری سنت جود، می گوید: «جهش های مرتبط با سرطان پروستات به خوبی درک شده اند. آنها در محل اتصال سوبسترا هستند و از شناسایی سوبستراهای SPOP جلوگیری می‌کنند. اما جهش‌های یافت شده در بیماران مبتلا به سرطان آندومتر و سایر سرطان‌ها گیج‌کننده بود. به نظر می‌رسد که مکان‌های جهش‌یافته برای عملکرد SPOP مهم نیستند، حداقل به ساختارهای قبلی نگاه می‌کنیم. ”

درک تصویر بزرگ

تعیین ساختار سه بعدی SPOP با استفاده از cryo-EM به محققان این امکان را داد تا بینشی در مورد مکانیسم های زیربنایی که عملکرد این پروتئین را هم در حالت عادی و هم در هنگام جهش در سرطان هدایت می کنند، به دست آورند. محققان با بررسی نحوه مونتاژ الیگومر SPOP، توانستند فعل و انفعالات کلیدی بین نواحی پروتئین را شناسایی کنند که قبلاً دیده نشده بود. اینها دقیقاً همان مناطقی بودند که در سرطان آندومتر جهش یافته بودند.

متیو کانئو، نویسنده اول، دکترای سنت پترزبورگ، گفت: زمانی که ساختار سه بعدی SPOP را داشتیم، می‌توانستیم ببینیم که قطعات پازلی که گم شده بودند ذاتاً برای درک نحوه عملکرد SPOP در سرطان مهم هستند. جود گروه زیست شناسی ساختاری. ما اکنون توانستیم ببینیم که آنچه در ابتدا تصور می‌کردیم مناطق SPOP بدون اهمیت عملکردی هستند، در واقع کلید مونتاژ و زیست‌شناسی SPOP هستند.

یک جهش، اثرات دراماتیک

مطالعات قبلی نشان داده بود که پروتئین SPOP به رشته‌های بلند متصل می‌شود. با این حال، دانشمندان می‌توانند بگویند که تصویر کامل هنوز کشف نشده است، زیرا جهش‌های خاصی به طور غیرمنتظره‌ای بر این رشته تأثیر گذاشته است.

به عنوان مثال، جهش در حوزه MATH [the part of SPOP that binds substrates] میل پروتئین به جمع شدن و آویزان شدن در سلول ها را تحت تأثیر قرار داد. محققان همچنین مشاهده کردند که چگونه یک جهش می تواند به طور چشمگیری بر نحوه تشکیل رشته های پروتئین تأثیر بگذارد. جهش رابطی که دامنه MATH را در جای خود قفل می کند، به طور کامل مونتاژ پروتئین ها را از یک رشته به یک رشته دوگانه با دامنه های MATH در هم تنیده تغییر داد.

کشف این رابط های پروتئینی اضافی در رشته با استفاده از cryo-EM به توضیح بیشتر چگونگی کمک جهش های SPOP به سرطان کمک کرد.

برایان اوفلین، نویسنده اول، دکترا، دپارتمان زیست شناسی ساختاری سنت جود، گفت: «دریافت یک دیدگاه گسترده تر برای نگاه کردن به پروتئین تمام قد، ​​درک عمیق تری از تأثیر جهش بر SPOP به ما داد. “مقیاس تغییر فقط از یک جهش نقطه ای بزرگ است. دیدن آن غیرمنتظره بود.”

سوالات جدید

محققان در این زمینه قبلاً با داروهایی که دامنه MATH SPOP را هدف قرار می دهند آزمایش کرده اند. اکنون می توان داروهایی را برای هدف قرار دادن خاص اشکال جهش یافته SPOP در سرطان آندومتر توسعه داد. یکی از پیامدهای این کار این است که روزی ممکن است بتوان SPOP را بر اساس شکل عملکردی آن در سلول هدف قرار داد.

O’Flynn افزود: “علاوه بر سوالاتی که این تحقیق به آنها پاسخ می دهد، آنچه هیجان انگیز است این است که برای دانشمندانی که در مورد SPOP می پرسند، احتمالات واقعاً باز شده است.”

نویسندگان دیگر این مطالعه نفیسه صبری از سنت جود، و یو هوآ لو، سابقاً از سنت جود و اکنون از الی لیلی و شرکت هستند.

اطلاعات بیشتر:
Tanja Mittag، مونتاژ SPOP مرتبه بالاتر، مبنایی را برای اختلال در تنظیم جهش یافته سرطان نشان می دهد. سلول مولکولی (2023). DOI: 10.1016/j.molcel.2022.12.033. www.cell.com/molecular-cell/fu … 1097-2765(22)01216-3

ارائه شده توسط بیمارستان تحقیقاتی کودکان سنت جود

نقل قول: بینش های ساختاری نشان می دهد که چگونه پروتئین SPOP به سرطان کمک می کند (2023، 23 ژانویه) در 23 ژانویه 2023 از https://medicalxpress.com/news/2023-01-insights-reveal-spop-protein-contributes.html بازیابی شده است.

این برگه یا سند یا نوشته تحت پوشش قانون کپی رایت است. به غیر از هرگونه معامله منصفانه به منظور مطالعه یا تحقیق خصوصی، هیچ بخشی بدون اجازه کتبی قابل تکثیر نیست. محتوای مذکور فقط به هدف اطلاع رسانی ایجاد شده است.