دانشمندان مسیرهای جدیدی از پیروپتوز، قاتل آپوپتوز را کشف می کنند

برای هر کسی که زیست شناسی 101 را خوانده است، مفهوم آپوپتوز – مرگ سلولی برنامه ریزی شده – در اوایل دوره آموزش داده می شود. شما نمی توانید چرخه زندگی یک سلول را بدون یادگیری نحوه مرگ آنها درک کنید.

چیزی که معمولاً در Bio 101 آموزش داده نمی‌شود، روش دیگری است که سلول‌ها می‌میرند، فرآیندی به نام پیروپتوز، یک شکل التهابی و نکروزه از مرگ سلولی که عمدتاً سلول‌های سرطانی را درگیر می‌کند. در طی شیمی درمانی، آپوپتوز می تواند به پیروپتوز تبدیل شود. برای بیمارانی که شیمی درمانی دریافت می کنند، آپوپتوز نه تنها به پیروپتوز تبدیل می شود، بلکه می تواند به فعال شدن سیستم ایمنی بدن کمک کند. هم شروع پیروپتوز و هم فعال شدن سیستم ایمنی از طریق مسیرهای پروتئینی خاص انجام می شود.

تا به امروز، بیشتر مطالعات پیروپتوز ناشی از شیمی درمانی را به پروتئین واسطه ای به نام گاسدرمین E مرتبط کرده اند که معمولاً به عنوان تنها مجری این فرآیند در نظر گرفته می شود. با این حال، یک دور جالب از تحقیقات، یک شیرجه عمیق در فرآیند پیروپتوز انجام داده است، و مسیرهای مولکولی جدیدی را کشف کرده است که باعث این شکل از مرگ برنامه ریزی شده سلولی می شود.

اکتشافات جدیدی از یک سری تحقیقات جدید پدید آمده است که حکمت علمی غالب در مورد نحوه مرگ سلول ها تحت تأثیر شیمی درمانی را به چالش می کشد. این تحقیق با گسترش تعداد احتمالی مسیرهای پروتئینی درگیر در این شکل از مرگ سلولی، و اشاره به یافتن مسیرهای دیگری در آینده، نور جدیدی را بر پیروپتوز در درمان سرطان مبتنی بر شیمی درمانی می اندازد.

دکتر بوون ژو، پاتولوژیست در دانشکده پزشکی دانشگاه کیس وسترن رزرو، در اوهایو، که پژوهش جدید را رهبری کرد، درسی عملی در مورد پیروپتوز ارائه می دهد و توضیح می دهد که «در پاسخ به شیمی درمانی، القای مرگ سلولی آپوپتوز می تواند به نوعی مرگ سلولی لیتیک به نام پیروپتوز.”

اصطلاح “مرگ سلول لیتیک” یا “لیز سلولی” به تجزیه سلولی اشاره دارد که در اثر آسیب غیر قابل برگشت به بیرونی ترین غشای آن ایجاد می شود. زمانی که محتویات آن از طریق سوراخ ها بیرون می ریزد، یک سلول نمی تواند زنده بماند، و این همان چیزی است که پیروپتوز به آن می پردازد. این کبودی و خشن است – و هدف آن مرگ سلولی است. در طی پیروپتوز، مجموعه‌ای از واکنش‌های مولکولی منافذ بزرگی را در غشای سلولی ایجاد می‌کنند و به طور غیرقابل برگشتی باعث بی‌ثباتی و در نهایت تخریب سلول‌ها می‌شوند.

تیم کیس وسترن همچنین ادعا می کند که برای تأثیر شیمی درمانی، باید مسیرهای بیولوژیکی را که منجر به مرگ سلولی می شود، ایجاد کند. تحقیقات ظریف دانشمندان، که شامل تجزیه و تحلیل بیوپسی های خون و مغز استخوان از بیماران مبتلا به لوسمی حاد میلوئیدی است، دریچه جدیدی از درک مسیرهای متعددی را باز می کند که پیروپتوز می تواند تحت تأثیر شیمی درمانی ایجاد شود.

ژو، نویسنده اصلی مقاله در مورد پیروپتوز در سرطان های خون، گزارش می دهد: “پیروپتوز مکانیسمی از مرگ سلولی برنامه ریزی شده و نکروزه است که توسط گادرمین ها، خانواده ای از پروتئین های منافذ ساز، انجام می شود.” این تحقیق در مجله منتشر شده است سیگنالینگ علمی، چندین مسیر تشکیل منافذ را برجسته می کند که می تواند تحت تأثیر عوامل شیمی درمانی به طور گسترده به مرگ سلولی منجر شود.

گاسدرمین های منفذ ساز علاوه بر نقش آنها در مرگ سلول های سرطانی از طریق پیروپتوز، خانواده ای از پروتئین ها هستند که در پاسخ ایمنی نیز نقش دارند. یکی از این پروتئین‌ها، گاسدرمین D، در مرگ سلول‌های سرطانی زمانی که توسط تشکیل التهاب‌های فعال کننده کاسپاز-1 القا می‌شود، تحت تأثیر قرار می‌گیرد. اما ظاهرا داستان پیروپتوز با گادرمین D یا یا پسرعموی نزدیک آن، گاسدرمین E، آغاز و به پایان نمی رسد. دانشمندان می گویند که این یک حماسه مولکولی است که بسیار پیچیده تر از آن چیزی است که مطالعات دیگر گزارش کرده اند.

ژو اظهار داشت: “کاسپاز-1 گادمین D را تحت شرایط التهابی فعال می کند، در حالی که کاسپاز-3 گادرمین E را در شرایط آپوپتوز فعال می کند، مانند مواردی که توسط شیمی درمانی ایجاد می شود.” تصور می‌شود که این مسیرها از هم جدا هستند.

با این حال، ما متوجه شدیم که آنها بخشی از یک شبکه یکپارچه از دروازه بانان هستند که مرگ سلولی پیروپتوتیک را امکان پذیر می کند. ما مشاهده کردیم که gasdermin D واسطه پیروپتوتیک اولیه در سلول های خونی کشت شده در پاسخ به دوکسوروبیسین و اتوپوزید، دو شیمی درمانی رایج برای بدخیمی های خونساز بود.

علاوه بر این، فقط برای نشان دادن میزان پیچیده بودن گاسدرمین ها در سلامتی و بیماری، پروتئین دیگری به نام گاسدرمین A، همراه با گازدرمین D، علاوه بر این در بیماری های خودایمنی و برخی سرطان ها نقش دارند. با این حال، همانطور که در مطالعه Case Western با جزئیات پیچیده گزارش شده است، پروتئین‌های گاسدرمین به دلیل قابلیت‌های تشکیل منافذ، به ویژه تحت تأثیر شیمی‌درمانی، قابل توجه هستند.

تحقیقات ژو و همکارانش با کشف مسیرهای متعدد برای مرگ سلول‌های سرطانی بینش تازه‌ای را در مورد مسیرهای پیروپتوتیک ارائه می‌کند – موضعی مخالف با حکمت علمی رایج. اگرچه فراوانی گادرمین E اثر غالب داشت، تبدیل به پیروپتوز در سلول‌های میلوئیدی انسان می‌تواند به طور مستقل از طریق پروتئین گذرنده پانکسین-1، کانالی که به نام PANX1 نیز شناخته می‌شود، واسطه شود. این یا از طریق القای یک مسیر پیروپتوتیک متناوب وابسته به گادرمین D یا به طور کامل مستقل از گادرمین رخ داد.

در نمونه‌برداری‌های خون و مغز استخوان از 15 بیمار لوسمی، فراوانی نسبی گادرمین E، گادرمین D و PANX1 پیش‌بینی کرد که کدام مسیر مرگ سلولی پیروپتوتیک را در پاسخ به قرار گرفتن در معرض شیمی‌درمانی واسطه می‌کند.

پیام اصلی این مطالعه چند کانونی است: سلول‌های سرطانی فقط به این دلیل که در معرض شیمی درمانی قرار گرفته‌اند نمی‌میرند. آنها از طریق یک مکانیسم برنامه ریزی شده می میرند که می تواند از طریق هر یک از چندین مسیر سیگنالینگ ادامه یابد. ژو و همکارانش همچنین به خوبی نشان داده اند که پیروپتوز در طول شیمی درمانی تنها به گادرمین E متکی نیست. دانشمندان با مطالعه سلول های میلوئید انسانی در معرض شیمی درمانی دریافتند که پیروپتوز می تواند از طریق PANX1 نیز ادامه یابد. و حتی در مواجهه با تحقیقات چالش برانگیز جزمی، ممکن است مسیرهای تشکیل منافذ دیگری وجود داشته باشد که هنوز پیدا نشده اند.

ژو در پایان گفت: «با حرکت رو به جلو، تشریح دقیق نقش پروتئین‌های تشکیل‌دهنده منافذ، از جمله پروتئین‌هایی که هنوز دخیل نیستند، در بدخیمی‌های خونی و شاید سایر بدخیمی‌ها برای ایجاد یک پاسخ درمانی مناسب، حیاتی است.

© 2023 Science X Network