بینش جدید در مورد اساس ژنتیکی لوسمی

لوسمی حاد میلوئیدی (AML) یک بیماری بدخیم سیستم خونساز است که از پیش سازهای نابالغ گلبول های قرمز، پلاکت ها و بخشی از گلبول های سفید منشأ می گیرد. در حالی که در افراد سالم تکثیر و تجدید سلول‌های خونی به شدت تنظیم می‌شود، این فرآیند در AML از کنترل خارج می‌شود: یک پیش‌ساز اولیه سلول‌های به اصطلاح میلوئید تحلیل می‌رود و به‌طور غیرقابل کنترلی تکثیر می‌شود.

این پیش سازها به سرعت در مغز استخوان پخش می شوند، از تشکیل اجزای سالم خون جلوگیری می کنند و در نهایت عملکرد حیاتی سیستم خون را مختل می کنند. علل این بیماری هنوز به طور کامل مورد بررسی قرار نگرفته است و ممکن است به تغییرات ژنتیکی مختلفی مرتبط باشد که برخی از آنها در طول زندگی به دست می آیند.

اگرچه AML شایع ترین شکل لوسمی حاد در بزرگسالان است و حدود 80 درصد موارد را به خود اختصاص می دهد، اما یک بیماری نادر است و در هر 100000 نفر حدود سه مورد جدید در سال وجود دارد. با افزایش سن، پیش آگهی بیماران بدتر می شود و خطر عود و مقاومت درمانی افزایش می یابد.

یک تیم تحقیقاتی از دانشکده پزشکی دانشگاه کیل و کلینیک داخلی پزشکی II، هماتولوژی و انکولوژی، مرکز پزشکی دانشگاه شلسویگ-هولشتاین (UKSH)، پردیس کیل، اکنون یک جهش ژنی را بررسی کرده‌اند که از تحقیقات تومور مغزی نیز شناخته شده است. ، برای دخالت احتمالی در پیشرفت و بدتر شدن پیش آگهی با افزایش سن. این به اصطلاح جهش IDH1 به طور قابل توجهی پس از سن 65 سالگی اتفاق می افتد، همانطور که توسط داده های ژنوم گسترده از بیماران مبتلا به AML نشان داده شده است.

در اصل، این جهش با تشکیل پروتئین متابولیک خاصی همراه است که در تمایز سلولی و در نتیجه بلوغ سلول های خونی اختلال ایجاد می کند. با این حال، محققان اکنون توانسته‌اند مکانیسمی را که قبلاً ناشناخته بود برای این نوع سرطان خون توصیف کنند، که باعث اختلال در معماری سه بعدی DNA می‌شود و در نتیجه منجر به فعال شدن یک ژن خاص محرک سرطان می‌شود.

دانشمندان به رهبری پروفسور کلودیا بالدوس از شبکه انکولوژی کیل (KON) و مرکز سرطان دانشگاه شلسویگ-هولشتاین (UCCSH) به همراه موسسات همکار، اخیراً نتایج خود را در سرطان خون.

ساختار DNA سه بعدی مختل شده است

در سرطان، بسیاری از عوامل مختلف اغلب با یکدیگر تعامل دارند و در ایجاد بیماری نقش دارند. بنابراین دانشمندان به دنبال الگوهای ژنتیکی هستند که می توانند فعال شدن برخی ژن های مرتبط با سرطان را توضیح دهند. قبلاً از تحقیقات قبلی مشخص شده است که به اصطلاح جهش IDH1 با افزایش ژنوم متیلاسیون DNA مرتبط است.

متیلاسیون تغییر شیمیایی در DNA است که در افراد سالم به طور خاص ژن های خاصی را روشن یا خاموش می کند و بنابراین میزان پروتئین تشکیل شده از آنها را تنظیم می کند. اگر متیلاسیون DNA افزایش یابد، به این حالت هایپرمتیلاسیون می گویند. اگر این روی ژن‌هایی که مسئول تمایز به سلول‌های خونی بالغ هستند تأثیر بگذارد، آنها نمی‌توانند به درستی فعال شوند و سلول‌های آسیب‌دیده به جای تمایز به تقسیم خود ادامه می‌دهند. نتیجه پیشرفت سریعتر بیماری است.

علاوه بر این، نتایج جدید از تحقیقات تومور مغز اکنون شواهدی را ارائه می دهد که هیپرمتیلاسیون همچنین می تواند باعث تغییر ساختار فضایی DNA در هسته سلول شود و این می تواند منجر به فعال شدن ژن های مرتبط با سرطان در بیماران مبتلا به تومورهای مغزی با جهش IDH1 شود.

در کار تحقیقاتی جدید، دانشمندان کیل بررسی کردند که آیا این تغییرات سه بعدی در DNA نیز در ایجاد سرطان خون نقش دارد یا خیر.

“ما دریافتیم که هایپرمتیلاسیون نه تنها بر ژن های تمایز شناخته شده تاثیر می گذارد، بلکه می تواند در محل های اتصال به اصطلاح پروتئین های اتصال CTCF نیز اتفاق بیفتد. به طور معمول، این مکان های اتصال، روشی را که در آن DNA خود را به صورت فضایی مرتب می کند، با پروتئین های اتصال همسایه که حلقه های DNA را قطع می کنند، دیکته می کنند. دکتر سوفی اشتاین هاوزر، همکار پژوهشی در گروه ژنومیک عملکردی لوسمی‌های حاد، می‌گوید که ژن‌های خاصی را از سایر اطلاعات ژنتیکی جدا می‌کند.

Steinhäuser ادامه می‌دهد: «با این حال، به دلیل متیلاسیون معیوب در چنین مکان‌هایی، حلقه‌ها نمی‌توانند به درستی تشکیل شوند و ژن‌های جدا شده قبلی اکنون می‌توانند با عناصر فعال در خارج تماس پیدا کرده و فعال شوند».

در بیماران مبتلا به AML که دارای جهش IDH1 هستند، این امر باعث افزایش یک ژن، PDGFRA، که متعلق به خانواده تیروزین کیناز است، می شود. این آنزیم ها بخشی از سیستم گیرنده سلولی هستند و سیگنال های رشد سلولی را منتقل می کنند که در زمینه سرطان نیز اهمیت دارد. در زمینه AML، تنظیم مثبت PDGFRA در واقع با پیش آگهی بدتری برای بیماران مبتلا به جهش IDH1 همراه است.

به منظور ایجاد ارتباط بین فعال شدن ژن PDGRFA و اختلال در معماری DNA، محققان با یک مدل به اصطلاح سلولی کار کردند. آنها از ویرایش ژنوم برای تولید سلول های سرطانی خون با جهش IDH1 استفاده کردند و مشاهده کردند که ژن مربوط به سرطان نیز به تعداد بیشتری در این سلول های مصنوعی وجود دارد.

Steinhäuser می‌گوید: «ما سپس متیلاسیون DNA را در مدل سلولی خود بررسی کردیم و توانستیم ثابت کنیم که یکی از محل‌های اتصالی که ژن PDGFRA را در بر می‌گیرد در سلول‌های جهش‌یافته متیله شده است، بنابراین جداسازی ژن مختل شد. محققان این را تاییدی بر این موضوع می‌دانند که این مکانیسم در پتانسیل ارتقای سرطان جهش IDH1 که قبلا ناشناخته بود، نقش دارد.

رویکردهای درمانی بالقوه برای AML با جهش IDH1

با شناسایی این فرآیند جدید، محققان رویکردی را یافته اند که به طور بالقوه می تواند برای بهبود گزینه های درمانی مورد استفاده قرار گیرد. در اصل، تیروزین کینازها را می توان برای سرکوب رشد کنترل نشده سلولی مهار کرد و این گزینه در حال حاضر در سایر سرطان ها استفاده می شود. بالدوس، سرپرست گروه کاری ژنومیک عملکردی لوسمی‌های حاد در دانشکده پزشکی توضیح می‌دهد: «در آزمایش‌های مختلف، ما یک داروی تأیید شده برای مهار تیروزین کیناز را روی سلول‌های لوسمی با جهش IDH1 آزمایش کرده‌ایم.

هم در مدل سلول های مصنوعی و هم در مطالعات in-vivo با حیوانات آزمایشگاهی، مشاهده کردیم که این دارو باعث کاهش سلول های سرطان خون در خون، مغز استخوان و طحال می شود. بالدوس، مدیر کلینیک پزشکی داخلی II و عضو هیئت مدیره مرکز سرطان دانشگاه شلسویگ-هولشتاین (UCCSH) می گوید: درمان اختصاصی تر AML مرتبط با جهش IDH1.

در تحقیقات آینده، دانشمندان می‌خواهند این رویکردها را بیشتر بررسی کنند تا گزینه‌های درمانی هدفمندتری برای این گروه از بیماران AML ایجاد کنند که به ویژه با افزایش سن در معرض خطر هستند.