ایمونوتراپی همراه با درمان هدفمند برای سرطان کولورکتال نتایج امیدوارکننده ای را برای بیماران به همراه دارد

یک مطالعه جدید که از بینش‌های آزمایشگاهی برای هدایت یک کارآزمایی بالینی برای بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ که درمان آن دشوار است، استفاده کرد، پاسخ بیماران به درمان را بهبود بخشید و بینش‌های کلیدی مرتبط با سایر اشکال سرطان را به دست آورد.

کارآزمایی بالینی مرحله 2 تک بازوی اثبات مفهوم، که توسط محققان مرکز سرطان عمومی Mass General Brigham انجام شد، شامل 37 بیمار مبتلا به جهش BRAF V600 بود که در حدود 10 درصد از سرطان های کولورکتال یافت می شود. این کار اولین کارآزمایی بالینی را نشان می دهد که ایمونوتراپی و درمان هدفمند را برای این جمعیت بیمار ترکیب می کند.

در مقاله ای که در طب طبیعت، تیم یک پاسخ طولانی مدت را در میان بیمارانی که به درمان ترکیبی پاسخ دادند گزارش می دهد و نشان می دهد که چگونه یک درمان هدفمند ممکن است با یک ایمونوتراپی برای نتایج بهتر همکاری کند.

رایان کورکوران، MD، Ph.D.، مدیر برنامه مرکز سرطان دستگاه گوارش و پزشک محقق در Mass General، می گوید: “ایمونوتراپی و درمان هدفمند نشان دهنده دو مورد از بزرگترین پیشرفت ها در درمان سرطان در دهه گذشته هستند.” مرکز سرطان. با ترکیب این دو رویکرد، شاهد افزایش چشمگیر بیمارانی بودیم که به درمان پاسخ دادند و دوام بی‌سابقه‌ای داشتند، به طوری که 18 درصد از بیماران به مدت یک سال یا بیشتر در کارآزمایی ماندند.»

دکتر نیر هاکوهن، مدیر مرکز ایمونوتراپی سرطان MGH، نویسنده همکار، گفت: یافته‌های ما نشان می‌دهد که پتانسیل فوق‌العاده‌ای برای همکاری این دو روش درمانی وجود دارد. این امر مستلزم تحقیقات بالینی بیشتر و آزمایش‌های پیش بالینی برای تعیین بهترین رویکرد هدفمند برای افزایش واکنش‌پذیری ایمنی در برابر سرطان کولورکتال با BRAF جهش‌یافته است.

جهش‌های BRAF در بسیاری از انواع سرطان‌ها رخ می‌دهد که بیشتر در ملانوم رخ می‌دهد. BRAF جزئی از مسیر سیگنالینگ MAPK است – زنجیره ای از پروتئین ها که وقتی توسط جهش های ژنتیکی مختل می شود، می تواند منجر به رشد سلولی کنترل نشده شود. چندین دارو برای درمان سرطان برای هدف قرار دادن اجزای مسیر ایجاد شده است.

در ملانوما، مهارکننده‌های BRAF بسیار مؤثر بوده‌اند و اکثر بیماران پاسخ اولیه قوی به دارو نشان می‌دهند. اما پاسخ به مهارکننده های BRAF در کمتر از 5 درصد از بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال که در آنها BRAF جهش یافته است، رخ می دهد. ایمونوتراپی – که در برابر برخی از انواع سرطان نیز بسیار مؤثر بوده است – معمولاً در برابر سرطان های روده بزرگ (به استثنای تقریباً 4 درصد از سرطان ها با ویژگی غیرمعمولی به نام ناپایداری ریزماهواره) به خوبی عمل نکرده است.

کورکوران، هاکوهن و همکارانش از مشاهداتی که در مدل‌های پیش بالینی دیده می‌شود، الهام‌بخش کارآزمایی بالینی شدند. در این مدل‌ها، محققان علائمی را مشاهده کردند که نشان می‌دهد مهارکننده‌هایی که مسیر MAPK را هدف قرار می‌دهند، از جمله BRAF، ممکن است پاسخ سیستم ایمنی را افزایش دهند. بر اساس این مشاهدات، تیم بررسی کردند که آیا ترکیب درمانی با هدف قرار دادن BRAF می تواند اثربخشی ایمونوتراپی را افزایش دهد یا خیر.

برای بررسی این همکاری بالقوه، محققان نمونه‌های جمع‌آوری‌شده از 71 بیمار را قبل و در طول یک مطالعه بالینی قبلی که در آن بیماران فقط درمان هدفمند BRAF را دریافت کردند، تجزیه و تحلیل کردند. این تیم با استفاده از توالی یابی RNA تک سلولی، به دنبال تغییرات مولکولی که به دلیل درمان رخ داده بود، پرداختند. بر اساس آنچه دیدند، آنها یک کارآزمایی بالینی را آغاز کردند که در آن بیماران دارای یک جهش خاص BRAF به نام V600E، مهارکننده BRAF dabrafenib، مهارکننده MEK trametinib و داروی ایمنی درمانی اسپارتالیزوماب را دریافت کردند.

این مطالعه نقطه پایانی اولیه خود را با نرخ پاسخ تایید شده 24.3 درصد از بیماران (در مقایسه با نرخ پاسخ تنها 7 درصد در کارآزمایی قبلی که بیماران با همان درمان های هدفمند به تنهایی درمان می شدند) برآورده کرد. تیم همچنین نتایج امیدوارکننده‌ای را در یکی از نقاط پایانی ثانویه آزمایش مشاهده کرد: دوام.

هنگامی که مهارکننده‌های BRAF یا MEK در گذشته به بیماران سرطان کولورکتال مبتلا به جهش‌های BRAF داده شده است، حتی در بین افرادی که پاسخ داده‌اند، فواید بالینی کوتاه مدت بوده است. اما درمان ترکیبی با میانگین بقای بدون پیشرفت 5 ماه (در مقابل 3.5 ماه تنها با BRAF/MEK) دوام را افزایش داد، به طوری که 57 درصد بیماران بیش از 6 ماه و 18 درصد بیش از یک سال در درمان باقی ماندند.

این تیم همچنین تعیین توالی RNA تک سلولی را بر روی نمونه های جمع آوری شده قبل و در روز 15 درمان ترکیبی انجام داد. برای بیمارانی که نتایج بالینی بهتری داشتند، محققان شاهد افزایش برنامه‌های ایمنی ذاتی سلول تومور و مهار کامل MAPK بودند. این نشان می دهد که بهبود مهار MAPK، شاید با تمرکز بر سایر اهداف درمانی در مسیر، ممکن است پاسخ ایمنی بیشتری را ایجاد کند و درمان را به طور کلی بهبود بخشد. در حال حاضر آزمایش‌های بالینی دیگری برای بررسی بیشتر این موضوع در حال انجام است.

کورکوران می گوید که پیامدهای این کار ممکن است فراتر از سرطان کولورکتال باشد.

او گفت: “تقریبا برای هر نوع سرطان، درصد زیادی از تومورها دارای جهش در مسیر MAPK هستند.” کار ما نشان می‌دهد که ترکیب سایر درمان‌هایی که این مسیر را هدف قرار می‌دهند با یک ایمونوتراپی می‌تواند منجر به یک پاسخ ایمنی مشترک و تقویت‌شده شود که ممکن است نتایج را برای بیماران بهبود بخشد.