دانشمندان ساختار و عملکرد Inmazeb، اولین داروی مورد تایید FDA برای عفونت ویروس ابولا را کشف کردند.

دانشمندان موسسه ایمونولوژی لا جولا (LJI) ساختار و عملکرد اولین درمان تایید شده توسط FDA برای ویروس ابولا زئیر (ویروس ابولا) را کشف کردند.

Inmazeb (REGN-EB3) که توسط Regeneron ساخته شده است، یک کوکتل سه آنتی بادی است که برای هدف قرار دادن گلیکوپروتئین ویروس ابولا طراحی شده است. این دارو برای اولین بار در اکتبر 2020 برای استفاده بالینی تایید شد، اما مکانیسم دقیق اثر آن نامشخص باقی مانده است.

در جلد استوری آخرین شماره از میزبان سلولی و میکروبمحققان LJI یک ساختار سه بعدی با وضوح بالا و سه بعدی از سه آنتی بادی را ارائه می دهند که آنها به گلیکوپروتئین ویروس ابولا (پروتئین ویروسی که باعث ایجاد عفونت ویروس ابولا می شود) متصل می شوند. این مدل اطلاعات جدیدی را در مورد دارو و ویروس و نحوه تعامل آنها با عفونت و محافظت در برابر جهش های ویروسی آینده نشان می دهد.

دکتر اریکا اولمان سافایر، رئیس و مدیر عامل LJI، که به عنوان نویسنده ارشد این مطالعه خدمت می کرد، می گوید: «قبل از این، ما یک ایده کلی از کاری که دارو انجام می دهد داشتیم، اما دقیقاً نمی دانستیم چگونه است. ما اکنون می دانیم که آنتی بادی ها به کدام آمینو اسیدهای خاص چسبیده اند و چگونه اتصال آنها بر گلیکوپروتئین ویروسی تأثیر می گذارد.

تحقیقات جدید همچنین پتانسیل Inmazeb را در درمان گونه‌های دیگر ویروس ابولا نشان می‌دهد.

نحوه عملکرد کوکتل آنتی بادی

با 3.1 آنگستروم، ساختار سه بعدی با بالاترین وضوح تصویر از پروتئین سطحی ویروس ابولا است که تا کنون با استفاده از بازسازی نامتقارن جمع آوری شده است. محققان از طریق یک تکنیک تصویربرداری به نام میکروسکوپ الکترونی برودتی (cryo-EM) به این نمای دقیق دست یافتند.

وامسیدار رایاپرولو، نویسنده اول، دکترا، که به عنوان دانشیار فوق دکترا در LJI رهبری پروژه را بر عهده داشت و اکنون در مرکز شمال غرب اقیانوس آرام برای کریو-EM خدمت می کند، گفت: «این مانند گرفتن عکس از یک پروتئین است. ما از مجموعه ای که در تمام زوایای مختلف یخ زده است عکس می گیریم و سپس آنها را به هم می چسبانیم تا یک مدل سه بعدی به دست آوریم.

به لطف این تصاویر، تیم LJI بلافاصله نه تنها در مورد دارو، بلکه در مورد خود ویروس ابولا نیز کشف کرد. در حالی که ساختار کلی گلیکوپروتئین ابولا برای مدتی شناخته شده است، یک منطقه هنوز به طور موثر مدل‌سازی نشده است – حلقه β17-β18 روی کلاهک گلیکان پروتئین.

رایاپرولو می‌گوید: «این قطعه معمولاً برای تصویربرداری بیش از حد فلاپی است، اما وقتی آنتی‌بادی‌ها به ویروس متصل شدند، حلقه را در جای خود قفل کردند و ما در نهایت توانستیم مکان و ساختار آن را بگیریم.»

سپس تیم تأیید کرد که سه آنتی بادی دارو به گلیکوپروتئین در مکان‌های متمایز و غیر همپوشانی متصل می‌شوند و با به حداقل رساندن افزونگی آن‌ها، اثربخشی آن‌ها را به حداکثر می‌رسانند.

آتلتیویماب (REGN3470) آنتی بادی خاصی است که به حلقه β17-β18 متصل می شود. هنگامی که این آنتی بادی متصل می شود، می تواند به عنوان یک سیگنال برای جذب سیستم ایمنی عمل کند و سلول های آلوده را از طریق عملکردهای موثر کشته شوند.

آنتی بادی دوم به نام odesivimab (REGN3471) به اسیدهای آمینه در محل اتصال گیرنده گلیکوپروتئین متصل می شود و از چسبیدن ویروس به سلول های انسانی جلوگیری می کند.

سومین آنتی بادی، به نام maftivimab (REGN3479)، حلقه همجوشی داخلی گلیکوپروتئین را که ویروس برای راندن خود به داخل سلول به آن نیاز دارد، متصل می کند و آن را منحرف می کند. محققان همچنین به شواهدی دست یافتند که نشان می‌دهد مافتیویماب ممکن است در درمان‌های آینده علیه سایر انواع ویروس ابولا مفید باشد.

مبارزه با بیش از یک ویروس

رابرت دیوی، دکتری، استاد آزمایشگاه ملی بیماری‌های عفونی نوظهور (NEIDL) از بوستون می‌گوید: مانند SARS-CoV-2، ویروس ابولا در طول زمان تغییر کرده و از ویروس اصلی متفاوت شده است. دانشگاه چوبانیان و دانشکده پزشکی آودیسیان. همانطور که دیوی اشاره می کند، ویروس های ابولا تنها اعضای خطرناک خانواده بزرگتر فیلوویروس نیستند. این خانواده شامل گونه‌های نزدیک به ابولا ویروس مانند ابولا ویروس سودان (شیوع ابولا در سودان در سال 2022 باعث مرگ حداقل 55 نفر در اوگاندا شد) و ویروس ماربورگ که از فاصله دورتری نسبت به آن دارند، می‌باشد.

از طریق یک سری مطالعات فرار که توسط همکاران مطالعه در آزمایشگاه Davey و در Regeneron انجام شد، تیم دریافتند که Inmazeb می‌تواند به طور بالقوه در برابر چندین ویروس در جنس Ebolavirus فیلوویروس‌ها از جمله ویروس ابولا سودان محافظت کند.

به نظر می رسد کلید آنتی بادی مافتیویماب باشد. هدف Maftivimab، حلقه همجوشی داخلی گلیکوپروتئین ویروسی، در سراسر این ویروس ابولا حفظ شده است. این بدان معناست که ساختار حلقه به طور قابل توجهی تغییر نکرده است، حتی با وجود اینکه سایر بخش‌های ویروس در طول زمان جهش یافته‌اند.

دیوی می‌گوید: «ما دریافتیم که به طور کلی، آنتی‌بادی‌های موجود در Inmazeb می‌توانند در برابر ویروس‌های نزدیک‌تر مؤثر باشند. اما برای گونه‌های مرتبط با فاصله دورتر، مانند ماربورگ، باید کار بیشتری برای ابداع یک کوکتل آنتی‌بادی جدید انجام شود.»

آیا Inmazeb می تواند با انواع جدید ویروس ابولا نیز مبارزه کند؟ محققان دریافتند که در حضور هر سه آنتی بادی، ویروس ابولا باید ده دور تکثیر و جهش های متعددی را پشت سر بگذارد تا تا حدی از اثرات دارو در امان بماند. در مقابل، استفاده از هر آنتی بادی به تنهایی منجر به فرار از جهش در تنها یک یا دو پاساژ می شود.

این یافته نشان می دهد که Inmazeb می تواند ایمنی پایدار در برابر انواع مختلف ایجاد کند. یافته‌های جدید همچنین ممکن است به توسعه داروهای آنتی‌بادی جدیدی که گلیکوپروتئین را به‌طور گسترده‌تر یا مؤثرتر هدف قرار می‌دهند، راهنمایی کند.

رایاپرولو می‌گوید: «ما اکنون درک می‌کنیم که چگونه تغییرات ظریف در محل فرود آنتی‌بادی‌های مختلف بر عملکرد تأثیر می‌گذارد. “این به ما می گوید تفاوت بین پاسخ های ایمنی کم و بیش موثر.”

سافایر می‌افزاید: «دانستن دقیقاً محل تماس یک دارو با ویروس به ما کمک می‌کند پیش‌بینی کنیم که آیا احتمال دارد همچنان روی یک نوع ویروسی جدید کار کند یا خیر». “این روش ها و بینش همکاران تحقیقاتی ما برای توسعه واکسن های نسل بعدی ضروری است.”