مکانیسم زمینه ای در مطالعه موش آشکار شد

درد مزمن اغلب منجر به افسردگی می شود که رنج را افزایش می دهد و از نظر بالینی درمان آن دشوار است. بر اساس مطالعه ای که در مجله منتشر شده، اکنون، برای اولین بار، محققان مکانیسم اساسی را که این سیستم های افسردگی را هدایت می کند، کشف کرده اند. مجله تحقیقات بالینی.

Lingyong Li، Ph.D.، می گوید: این مکانیسم باعث ایجاد حساسیت بیش از حد در بخشی از مغز به نام قشر سینگولیت قدامی یا ACC می شود و دانش این مکانیسم یک هدف درمانی بالقوه برای درمان افسردگی ناشی از درد مزمن را شناسایی می کند. و کیمبرلی تولیاس، Ph.D.، رهبران مشترک این تحقیق.

لی، دانشیار دانشگاه آلاباما در بخش بیهوشی و پزشکی حوالی عمل می‌گوید: «درد مزمن یک مسئله بهداشتی مهم و برآورده نشده است که بر کیفیت زندگی تأثیر می‌گذارد». متأسفانه، بیمارانی که از درد مزمن رنج می برند، گزینه های درمانی موثر محدودی دارند.

این تحقیق بر روی پروتئینی به نام Tiam1 متمرکز شد که فعالیت سایر پروتئین‌ها را تعدیل می‌کند که به ساخت یا عدم ساخت اسکلت سلولی کمک می‌کنند. به طور خاص، تیم تحقیقاتی لی و تولیاس، استاد کالج پزشکی بیلور، هیوستون، تگزاس، دریافتند که درد مزمن در یک مدل موش منجر به فعال شدن Tiam1 در نورون‌های هرمی ACC می‌شود و در نتیجه تعداد خارهای روی عصبی افزایش می‌یابد. دندریت ها دندریت ها زائده های درخت مانندی هستند که به بدن یک نورون متصل هستند و ارتباطات را از نورون های دیگر دریافت می کنند.

این چگالی بیشتر ستون فقرات باعث افزایش تعداد اتصالات و استحکام آن اتصالات بین نورون‌ها شد، تغییری که به عنوان پلاستیسیته سیناپسی شناخته می‌شود. این افزایش ها باعث حساسیت مفرط شد و با افسردگی در مدل موش همراه بود. معکوس کردن تعداد و قدرت اتصالات در مدل، با استفاده از آنتاگونیست Tiam1، موش‌ها را از افسردگی رها کرد و حساسیت نورون‌ها را کاهش داد.

ACC قبلا به عنوان یک مرکز مهم برای علائم افسردگی همراه در مغز شناخته شده بود. برای بررسی مکانیسم این علائم، تیم به رهبری لی و تولیاس ابتدا نشان دادند که Tiam1 در ACC در دو مدل موش درد مزمن با رفتارهای افسردگی یا اضطراب در مقایسه با گروه کنترل فعال شده است.

برای نشان دادن اینکه Tiam1 در ACC رفتارهای افسردگی مزمن ناشی از درد را تعدیل می‌کند، محققان از قیچی مولکولی برای حذف Tiam1 از نورون‌های تحریک‌کننده جلو مغز موش‌ها استفاده کردند. این موش‌ها زنده و بارور بودند و هیچ تغییر فاحشی نداشتند و همچنان به درد مزمن حساسیت نشان می‌دادند. با این حال، به طرز شگفت انگیزی، این موش های ناک اوت مشروط Tiam1 در پنج تست مختلف که افسردگی یا اضطراب را اندازه گیری می کنند، رفتارهای افسردگی یا اضطراب از خود نشان ندادند.

هنگامی که محققان به طور خاص Tiam1 را از نورون های ACC حذف کردند، همان نتایجی را یافتند که حذف گسترده تر مغز جلویی. بنابراین، به نظر می رسد Tiam1 بیان شده در نورون های ACC به طور خاص رفتارهای افسردگی مانند ناشی از درد مزمن را واسطه می کند.

مطالعات دیگر ثابت کرده‌اند که یکی از دلایل زمینه‌ای افسردگی و اختلالات اضطرابی ناشی از استرس، تغییرات در ارتباطات سیناپسی در نواحی مغزی است که در تنظیم خلق و خوی نقش دارند، از جمله قشر جلوی مغز، هیپوکامپ و آمیگدال. لی و تولیاس تغییرات مشابهی را در نورون‌های دندریتیک در ACC برای رفتارهای افسردگی مانند ناشی از درد مزمن پیدا کردند – آنها افزایش قابل توجهی در تراکم ستون فقرات دندریتیک و علائم افزایش ساختمان اسکلت سلولی مشاهده کردند. این با افزایش پروتئین های گیرنده NMDA و افزایش دامنه جریان های NMDA در نورون های ACC همراه بود که هر دو با بیش فعالی مرتبط بودند.

این تغییرات ناسازگار در موش های ناک اوت Tiam1 مشاهده نشد.

محققان همچنین نشان دادند که مهار سیگنال دهی Tiam1 با یک مهارکننده شناخته شده، رفتارهای افسردگی مزمن ناشی از درد را کاهش می دهد، بدون اینکه حساسیت درد مزمن خود را کاهش دهد. این مهار همچنین تراکم ستون فقرات دندریتی، ساختمان اسکلت سلولی، سطوح پروتئین گیرنده NMDA و دامنه جریان NMDA را عادی کرد.

کتامین دارویی است که به ایجاد اثرات ضد افسردگی سریع و پایدار در افسردگی ناشی از درد مزمن، بدون کاهش حساسیت حسی معروف است. با این حال، مکانیسم آن به طور کامل شناخته نشده است. لی، تولیاس و همکارانش نشان دادند که اثرات ضدافسردگی پایدار کتامین در دردهای مزمن، حداقل تا حدی، با مسدود کردن انعطاف‌پذیری سیناپسی ناسازگار وابسته به Tiam1 در نورون‌های ACC موش انجام می‌شود.

لی گفت: «کار ما نقش حیاتی Tiam1 را در پاتوفیزیولوژی اختلالات خلقی ناشی از درد مزمن و اثرات پایدار مانند ضد افسردگی کتامین نشان می‌دهد و آن را به عنوان یک هدف درمانی بالقوه برای درمان اختلالات خلقی همراه در درد مزمن نشان می‌دهد. .

اولین نویسندگان این مطالعه، “قابلیت انعطاف سیناپسی با واسطه TIAM1 زمینه ساز اقدامات همبود افسردگی مانند و ضد افسردگی کتامین در درد مزمن است”، Qin Ru و Yungang Lu، کالج پزشکی Baylor هستند.