محققان دوباره از داروی قوی به عنوان درمان امیدوارکننده برای لوسمی حاد استفاده می کنند

تیمی از محققان مؤسسه علوم سرطان سنگاپور (CSI سنگاپور) در دانشگاه ملی سنگاپور، به سرپرستی دانشیار تاکائومی ساندا و دکتر لیم فانگ چی، جان تازه‌ای به داروی موجود – مبارزه با یک نوع سرطان خون دمیده‌اند. لوسمی لنفوبلاستیک حاد سلول T یا T-ALL نامیده می شود.

این دارو که PIK-75 نام دارد، در ابتدا بیش از یک دهه پیش کشف شد، اما به نفع داروهای جدیدتر کنار گذاشته شد. اکنون، این دارو بازگشتی داشته است که آن را غیرقابل چشم پوشی می‌داند-محققان نشان دادند که این دارو می‌تواند نه تنها یک بلکه دو مسیر مهم سرطان‌زای T-ALL را مسدود کند و آنها را قادر می‌سازد تا درمان‌های جدیدی را توسعه دهند که می‌تواند به طور موثر بیماری را متوقف کند.

T-ALL که عمدتاً کودکان را مبتلا می کند، تهاجمی است و به سرعت پیشرفت می کند و بر سلول های بنیادی در مغز استخوان تأثیر می گذارد که سلول های T تولید می کنند، که به حفظ توانایی فرد برای مبارزه با عفونت کمک می کند. این عارضه منجر به تشکیل سلول‌های T نابالغ یا توسعه نیافته می‌شود که تجمع می‌کنند و بر همتایان عادی خود غلبه می‌کنند و در نتیجه ایمنی بیمار را به خطر می‌اندازند. بسیاری از بیمارانی که قبلاً از T-ALL اطفال بهبود یافته اند از عود بیماری رنج می برند و در برخی موارد حتی به درمان خط اول پاسخ نمی دهند.

کشتن دو پرنده با یک سنگ

پروفسور ساندا، نویسنده ارشد این مطالعه گفت: استراتژی‌های فعلی درمان سرطان بیشتر بر روی هدف قرار دادن یک مولکول خاص برای این بیماری، مانند یک انکوپروتئین متمرکز است. ما آموختیم که توانایی سلول‌های سرطانی برای زنده ماندن و تکثیر توسط مکانیسم‌های متعددی تقویت و تقویت می‌شود، که شناسایی و مهار تنها یکی از آنها اغلب برای کاهش سرعت پیشرفت بیماری کافی نیست.

با در نظر گرفتن این موضوع، تیم مسیرهای زیربنایی مربوطه را کشف کردند، به طوری که می توان از مداخلات پزشکی برای از بین بردن تمام مسیرهای بالقوه ای که بیماری می تواند طی کند، در حالی که تلاش می کند در سراسر بدن بیمار گسترش یابد، استفاده کرد.

در T-ALL، مکانیسم هایی که باعث پیشرفت بیماری می شوند به ناهنجاری های “نوع A” و “نوع B” متمایز می شوند. نمونه بارز اولی، بیان بیش از حد فاکتور رونویسی انکوژنیک TAL1 است – پروتئین‌های قدرتمندی که تکثیر سلول‌های سرطانی را حفظ می‌کنند و تقریباً در نیمی از موارد T-ALL انسانی شایع هستند.

در مقابل، نوع B با فعال شدن یک مسیر سیگنالینگ غیرطبیعی مانند مسیر PI3K-AKT-PTEN مشخص می‌شود – مجموعه‌ای از واکنش‌ها که در آن گروهی از پروتئین‌ها در یک سلول با هم متحد می‌شوند تا عملکرد سلول را کنترل کنند و در نهایت باعث ارتقای ظهور سلول های سرطانی این دو مکانیسم با هم کار می کنند تا از تکثیر سلول های T-ALL بدخیم در بیماران حمایت کنند.

در مطالعه خود، محققان غربالگری دارویی را برای شکار نامزدهای بالقوه ای که می توانند T-ALL را درمان کنند، انجام دادند. در بین تقریباً 3000 ترکیب، PIK-75 به دلیل نشان دادن توانایی مسدود کردن فعالیت فاکتور رونویسی TAL1 و همچنین مسیر سیگنالینگ PI3K-AKT-PTEN برجسته بود و در نتیجه بقای سلول‌های T-ALL را تا حد زیادی کاهش داد.

در کمال تعجب محققان، PIK-75 در ابتدا 15 سال پیش به عنوان یک مهارکننده مسیر PI3K-AKT-PTEN معرفی شده بود، اما از آن زمان به دلیل ظهور داروهای جدیدتر در معرض فراموشی قرار گرفت.

پروفسور ساندا توضیح داد: «با تمرکز بر یک مکانیسم «همکاری انکوژنیک»، ما اثربخشی ترکیب درمانی جدید را در مهار ماشین‌های انکوژنی اصلی – که شامل ناهنجاری‌های نوع A و نوع B است – که باعث پیشرفت T-ALL می‌شود، نشان دادیم. PIK-75 یک سمیت سلولی قوی علیه سلول‌های T-ALL در دوزهای پایین در مقایسه با مطالعات قبلی مربوط به انواع دیگر داروها که به غلظت‌های بالاتر برای مهار رشد آنها نیاز داشتند، ایجاد کرد.

تلاش های این تیم کمک قابل توجهی به پیگیری NUS برای پیشرفت های تحقیقاتی در علوم زیست پزشکی و پزشکی ترجمه است. یافته های آنها در مجله علمی منتشر شد هماتولوژیک در 8 سپتامبر 2022.

به دنبال درمان های موثرتر هستیم

از آنجایی که مکانیسم مهار دوگانه داروی جدید در یک محیط بالینی بسیار امکان پذیر است، محققان اکنون به دنبال توسعه یک آنالوگ محلول از دارو هستند که در حال حاضر به شکل نامحلول است تا در نهایت بتوان آن را برای بیماران تجویز کرد.

دکتر لیم گفت: “ما در حال کاوش عمیق تر در پاتوژنز سرطان ها هستیم تا بینش های نجات دهنده ی بیشتری را کشف کنیم.” ما همچنین قصد داریم داروهای جدید بیشتری را کشف کنیم که می توانند به طور موثر مکانیسم های سرطان زا اولیه T-ALL را مهار کنند.