دانشمندان با استفاده از یک لنگر مولکولی، ایمونوتراپی های کارآمدتری CAR ایجاد می کنند

افزودن یک لنگر مولکولی به پروتئین کلیدی که برای تشخیص سرطان در درمان‌های ایمنی سلولی استفاده می‌شود، می‌تواند درمان‌ها را به میزان قابل توجهی مؤثرتر کند. دانشمندان در بیمارستان تحقیقاتی کودکان سنت جود دریافتند که سلول‌های ایمنی با پروتئین لنگر، بدون توجه به نوع سلول یا نوع سرطان مورد هدف، کشتن سرطان را افزایش می‌دهند.

مفهوم لنگر مولکولی یک طرح جدید برای بهبود ایمنی درمانی مبتنی بر گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) است. خودروها در کلینیک وعده‌هایی را نشان داده‌اند، اما هنوز موفقیت گسترده‌ای در بین انواع تومور به دست نیاورده‌اند. این یافته ها امروز در منتشر شد بیوتکنولوژی طبیعت.

پیتر چاکلی (Peter Chockley)، دکترای بخش پیوند مغز استخوان و سلول درمانی سنت جود، می گوید: «ما راه جدیدی برای پیوند مؤثرتر و مؤثرتر سلول های سرطانی و هدف قرار دادن آنها ارائه کرده ایم. “طراحی دامنه لنگر ماژولار، جهانی و متقاطع است. ما نشان دادیم که در چندین خودرو و انواع سلول های ایمنی از جمله سلول های کشنده طبیعی (NK) و T کار می کند.”

دانشمندان می توانند سلول های ایمنی انسان را برای هدف قرار دادن سلول های سرطانی با افزودن پروتئین های مهندسی شده CAR به سطح آنها برنامه ریزی مجدد کنند. سلول‌های CAR T در کلینیک درمان سرطان‌های خاص مانند سرطان خون عودکننده تا حدی موفقیت نشان داده‌اند. با این حال، سلول‌های CAR T نتوانسته‌اند برای تومورهای جامد تحویل دهند، که بخشی از آن به دلیل مشکلات مربوط به فعال‌سازی سلول‌های ایمنی است.

گروه سنت جود راهی برای “لنگر انداختن” مولکول CAR در سلول‌های ایمنی پیدا کردند که به سلول‌ها اجازه می‌دهد راحت‌تر فعال شوند و سرطان را به طور مؤثرتری نسبت به خودروهای معمولی از بین ببرند. CAR های لنگر انداخته شده، بقا را در مدل های حیوانی انواع تومورهای متعدد، از جمله سرطان های ریه، استخوان و مغز افزایش دادند.

استفان گوتچالک، نویسنده ارشد، MD، رئیس بخش پیوند مغز استخوان و درمان سلولی سنت جود، گفت: “کشف دامنه لنگر به راحتی به آزمایش بالینی در مراحل اولیه قابل ترجمه است.” “این به هیچ فناوری جدید دیگری نیاز ندارد. ما قویاً معتقدیم که این رویکرد نیاز به آزمایش در کلینیک دارد زیرا هیچ کس قبلاً آن را امتحان نکرده است و در کار پیش بالینی ما بسیار امیدوار کننده به نظر می رسد.”

خودروهای با ساختار دقیق، سرطان ها را بهتر از بین می برند

خودروها مولکول کلیدی فرآیند کشتن سرطان هستند. قسمت بیرونی مولکول پروتئینی را روی سلول سرطانی تشخیص می دهد. این مجموعه ای از مولکول ها و پروتئین ها را بین دو سلول به نام سیناپس ایمنی تشکیل می دهد. هنگامی که سیناپس ایمنی تشکیل شد، بخشی از CAR در داخل سلول ایمنی سیگنال‌هایی را از بخش‌های خارج از سلول دریافت می‌کند. این فعل و انفعالات سیگنال «go» را برای فعال کردن و کشتن سلول سرطانی ارسال می‌کند، اما تفسیر این ارتباطات پیچیده برای سلول‌های CAR T و NK معمولی دشوار است.

چاکلی گفت: «رویکرد ما متفاوت است زیرا بر سازمان تمرکز دارد. “ساختار CAR، زمانی که سیناپس ایمنی را تشکیل می‌دهد، بسیار نامرتب است. دامنه لنگر که ما اضافه کردیم، داربست داخلی را سازماندهی می‌کند و سیگنال بهتری ایجاد می‌کند، و سپس پروتئین‌های سیگنال‌دهنده آداپتور طبیعی‌تر دیگری را وارد می‌کند. افزودن ساده سازمان‌دهی خودروها را به‌طور چشمگیری بهبود می‌بخشد. ”

پشت یک کامپیوتر رومیزی را با تعداد زیادی سیم و کابل درهم تصور کنید. فعال‌سازی CAR نیازمند باز کردن سیم‌ها و کابل‌ها برای افزودن مانیتور است. اگر طناب ها نامرتب باشند، می تواند فوق العاده دشوار باشد. اگر کسی کابل ها را به خوبی سازماندهی کرده باشد، کاری که ممکن است ساعت ها طول بکشد، بسیار ساده می شود.

CARهای معمولی یک سیناپس ایمنی نامنظم مانند یک میز پوشیده از طناب‌های به هم ریخته ایجاد می‌کنند که باعث ایجاد سیگنال‌های نامشخص در سلول‌ها می‌شود. دانشمندان با افزودن یک دامنه لنگر به سمت پایین CAR، CARها را سازماندهی کردند – معادل مولکولی اضافه کردن کابل‌ها برای سازمان‌دهی کابل‌های کامپیوتر.

یک رویکرد جذاب برای بهبود هر سیستم CAR

استفان گوتچالک، نویسنده ارشد، صندلی دپارتمان پیوند مغز استخوان و سلول درمانی سنت جود، گفت: “جذاب ترین چیز در مورد این رویکرد این است که می توانید آن را در هر ماشینی که دوست دارید قرار دهید. مهندسی ساده و آسان است. قابل ترجمه به بسیاری از سیستم های مختلف.”

دانشمندان لنگر مولکولی را با گنجاندن تنها چهار اسید آمینه اضافی به انتهای خودروی معمولی اضافه کردند. این اسیدهای آمینه سپس پروتئین Scribble را که در سیگنال دهی و اتصال به ساختار داخلی سلول نقش دارد، متصل می کنند. پروتئین ها، آمینو اسیدها و سیگنال دهی درگیر برای کسانی که در سلول های پوست (اپیتلیال) کار می کنند آشنا هستند، اما نه لزوماً برای یک ایمونولوژیست که روی CAR کار می کند.

این کشف به تخصص فنی حداقل در سه رشته مختلف مختلف نیاز داشت که چاکلی از آن برخوردار است. کار او نشان می دهد که نوآوری در زمینه سلول های CAR می تواند به طور قابل توجهی از توجه به زمینه های دیگر برای یافتن راه های جدید برای نظم دادن و تنظیم سیناپس ایمنی بهره مند شود.

چاکلی می‌گوید: «تعامل سلول‌های ایمنی و سلول سرطانی بسیار بیشتر از آنچه که ما با آن کار کرده‌ایم وجود دارد. ما در حال ورود به حوزه طراحی جدیدی با این دامنه هستیم. اکنون کارهای زیادی برای انجام دادن داریم. چیزهای زیادی برای کشف وجود دارد.”