محققان تغییرات سلول های مغز در بیماری آلزایمر را ترسیم می کنند

یکی از علائم رایج بیماری آلزایمر، تجمع بیش از حد دو نوع پروتئین در مغز است: درهم‌تنیدگی پروتئین‌های تاو که در داخل سلول‌ها جمع می‌شوند و پروتئین‌های آمیلوئید بتا که پلاک‌هایی را در خارج از سلول‌ها تشکیل می‌دهند. محققان نمی دانند که چگونه این رسوبات پروتئینی با دیگر نشانه اصلی بیماری یعنی مرگ نورون های مغز مرتبط است.

مطالعه دانشمندان مؤسسه Broad MIT و Harvard که امروز در منتشر شده است علوم اعصاب طبیعت به برخی از پاسخ های این سوال اشاره می کند. این تیم از روش جدیدی استفاده کردند تا نشان دهند که چگونه سلول های مغزی واقع در نزدیکی این پروتئین ها با پیشرفت بیماری در مدل موش آلزایمر تغییر می کنند. این تکنیک که STARmap PLUS نام دارد، اولین تکنیکی است که بیان ژن تک تک سلول‌ها و مکان آن‌ها و همچنین توزیع فضایی پروتئین‌های خاص در نمونه‌های بافت دست‌نخورده را به‌طور همزمان ترسیم می‌کند.

محققان از رویکرد خود برای مطالعه بافت مغز از مدل موش آلزایمر در دو مرحله مختلف بیماری و در وضوح فضایی بالا استفاده کردند. در مرحله اولیه، آنها یک هسته مرکزی از پلاک آمیلوئید را مشاهده کردند که توسط نوعی سلول ایمنی در مغز به نام میکروگلیا احاطه شده بود که نقش مهمی در آلزایمر دارد. میکروگلیاهایی که به پلاک‌ها نزدیک‌تر بودند، امضاهای ژنتیکی را نشان دادند که با تخریب عصبی مرتبط است.

دانشمندان همچنین پوسته های بیرونی دو نوع دیگر از سلول های مغزی را که در مراحل بعدی بیماری ظاهر شدند، پیدا کردند. این ساختار پوسته هسته ای و تفاوت در بیان ژن سلول های اطراف پروتئین ها به دانشمندان تصویر واضح تری از واکنش سلول ها به رسوبات پروتئینی در مغز می دهد – بینش هایی که روزی می تواند به دانشمندان در ارزیابی درمان های موجود آلزایمر و توسعه درمان های جدید کمک کند.

مورگان شنگ، یکی از همکارانش گفت: «از این نوع مطالعات، می‌توانید به روشی بسیار دقیق‌تر از آنچه که اگر فقط به سلول‌های نمونه‌های بافت پراکنده نگاه کنید، استنباط کنید که چه اتفاقی می‌افتد، که دیگر زمینه فضایی خود را ندارند.» نویسنده ارشد این مطالعه، یکی از اعضای مؤسسه اصلی و یکی از مدیران مرکز تحقیقات روانپزشکی استنلی در برود، و استاد علوم اعصاب در MIT. این بعد جدیدی از رونویسی است و من فکر می‌کنم که واقعاً تأثیرگذار خواهد بود.»

این مطالعه بر اساس نسخه قبلی تکنیک به نام STARmap است که توسط شیائو وانگ، که یکی از نویسندگان ارشد این مطالعه، یکی از اعضای مؤسسه اصلی و همکار مرکین در Broad، و استاد شیمی در MIT است، توسعه یافته است.

وانگ می‌گوید: «این یک پیشرفت هیجان‌انگیز در STARmap است زیرا اکنون می‌توانیم کل رونوشت را همراه با پروتئین‌های موجود در برش‌های بافت یکسان نقشه‌برداری کنیم و بسیاری از بیماری‌ها شامل تغییرات در محلی‌سازی پروتئین و تغییرات پس از رونویسی می‌شوند.»

این پروژه همچنین یک همکاری با دانشمندان Genentech است و توسط اولین نویسندگان از مرکز استنلی رهبری شد: Hu Zeng، یک همکار فوق دکترا. جیهائو هوانگ، دانشجوی کارشناسی ارشد؛ و هاوون ژو، محقق مدعو.

ساختن نقشه

برای تجزیه و تحلیل نمونه‌های بافت با استفاده از STARmap PLUS، تیم وانگ از پروب‌های مولکولی برای شناسایی mRNA‌های خاص و تقویت آنها به عنوان توالی‌های DNA استفاده کردند. آنها همچنین از آنتی بادی ها برای برچسب زدن و شناسایی پروتئین های خاص استفاده کردند. سپس آن‌ها بافت را به صورت شیمیایی درمان کردند تا DNA و پروتئین‌ها را در موقعیت‌های اصلی خود در یک ژل لنگر بیاندازند. در نهایت، آنها از توالی یابی و تصویربرداری درجا برای ایجاد یک نقشه سه بعدی از پروتئین های برچسب گذاری شده و همچنین بیان بیش از 2700 ژن استفاده کردند.

دانشمندان دریافتند که فرآیندهایی مانند پاسخ التهابی مغز و تمایز سلول های گلیال مانند میکروگلیا با پیشرفت بیماری مرتبط است. اگرچه سایر محققان قبلاً ساختار پوسته هسته را در اطراف پلاک مشاهده کرده بودند، داده‌های بیان ژن جدید نشان داد که میکروگلیاها برای تحریک پاسخ التهابی در نزدیکی پلاک بیشتر “فعال می‌شوند”. دانشمندان می گویند که این نشان می دهد که میکروگلیاها احتمالاً در نزدیکی پلاک ها فعال می شوند و احتمالاً سلول های دیگر را برای تشکیل پوسته های بیرونی اطراف پلاک ها به کار می گیرند، نه اینکه دورتر فعال شوند و سپس نزدیک تر شوند. درک زمان، مکان و نحوه فعال شدن میکروگلیا می تواند بخش مهمی از رمزگشایی نقش آنها در این بیماری باشد.

وانگ می‌گوید که مزیت کلیدی STARmap PLUS این است که هم اطلاعات مربوط به بیان پروتئین و هم ژن را از یک نمونه جمع‌آوری می‌کند و تراز کردن و مقایسه انواع مختلف داده‌ها را با وضوح بالا آسان‌تر می‌کند. همچنین می‌تواند ویژگی‌های کوچک‌تر از سلول‌ها را شناسایی کند، که به تشخیص سلول‌های منفرد حتی زمانی که در مغز به‌شدت در کنار هم هستند، کمک می‌کند. STARmap PLUS نیز مقیاس پذیر است و می تواند برای نقشه برداری از پروتئین های دیگر یا حتی کل رونوشت سازگار شود.

فراتر از آلزایمر

محققان می گویند که گام بعدی حیاتی استفاده از این رویکرد برای مطالعه پیشرفت آلزایمر در نمونه های بافت مغز انسان خواهد بود. این به تعیین میزان تغییرات سلولی که در مدل‌های موش رخ می‌دهد کمک می‌کند تا چه اندازه فرآیندهایی را در بیماران آلزایمر نشان می‌دهد.

در مدل‌های حیوانی، دانشمندان همچنین می‌توانند از این رویکرد برای پاسخ به سؤالات مربوط به استراتژی‌های درمانی جدید استفاده کنند. به عنوان مثال، اگر آنتی بادی ها بتوانند به پلاک ها برسند و آنها را پاک کنند، آیا میکروگلیاهای مجاور به حالت غیرفعال خود باز می گردند و از پلاک ها دور می شوند؟ آیا از بین بردن پلاک یا غیرفعال کردن میکروگلیا از تخریب عصبی اطراف جلوگیری می کند؟

STARmap PLUS همچنین می‌تواند به محققان در درک بیماری‌های دیگر، مانند سرطان، کمک کند تا بیشتر بدانند، به عنوان مثال، در مورد چگونگی حمله سلول‌های ایمنی به تومورها. این روش همچنین می تواند به مطالعات در مورد اسکیزوفرنی و سایر اختلالات مغزی کمک کند.

شنگ می‌گوید: «مدل‌های موش‌های روانپزشکی وجود دارد که از مطالعات دیگر می‌دانیم که چیزهای مختلفی در بخش‌های مختلف مغز اتفاق می‌افتد. “این بسیار زیبا خواهد بود که بتوانیم همه آن را در یک حرکت مشاهده کنیم.”

این داستان با حسن نیت از MIT News (web.mit.edu/newsoffice/)، یک سایت محبوب که اخبار مربوط به تحقیقات، نوآوری و آموزش MIT را پوشش می دهد، بازنشر شده است.