[ad_1]

تغییر هویت سلول های سرطانی برای از بین بردن آنها

یافته‌های جدید مطالعه‌ای به رهبری آندرس بلانکو از دانشکده دامپزشکی، راهی برای درمان لوسمی میلوئید حاد نشان می‌دهد. اعتبار: موسسه ملی سرطان

در اواخر دهه 1980، دانشمندان رویکردی انقلابی را برای درمان لوسمی میلوئید حاد (AML)، نوعی سرطان خون، توسعه دادند. این درمان که تمایز درمانی نامیده می شود، برای بسیاری از بیماران یک درمان واقعی بود. این درمان با تحریک سلول‌های گیر کرده با هویت سرطانی عمل می‌کند تا به رشد و بلوغ ادامه دهند و انواع مختلف و غیر عامل بیماری ایجاد کنند.

متأسفانه، این درمان تنها برای زیرمجموعه کوچکی از بیمارانی که دارای یک نوع فرعی خاص از بیماری هستند، به نام پرومیلوکتیک AML (APL) کار می کند. M. Andrés Blanco، استادیار دانشکده دامپزشکی دانشگاه پنسیلوانیا، می‌گوید: «برای مدت طولانی، آن را به‌عنوان یک مورد یکباره می‌دانستند.

اکنون، بلانکو و همکارانش رویکرد جدیدی را برای ایجاد تمایز در AML شناسایی کرده‌اند – رویکردی با پتانسیل برای درمان طیف وسیع‌تری از بیماران AML.

مطالعه آنها در مجله منتشر شد کشف سرطان، آنزیمی را شناسایی می کند که فرآیند تمایز سلول های AML را تنظیم می کند. در هر دو رده سلولی و مدل حیوانی، محققان دریافتند که مهار این آنزیم، به ویژه در ترکیب با سایر درمان‌های ضد سرطان، سلول‌های AML را وادار می‌کند تا جنبه‌های هویتی مرتبط با رشد تهاجمی خود را از دست بدهند. سلول ها همچنین شروع به خروج از چرخه سلولی کردند، در مسیر بلوغ به یک نوع سلول جدید.

بلانکو، ارشد و نویسنده همکار در این مطالعه می‌گوید: «AML معمولاً پیش‌آگهی ضعیفی دارد، با بقای پنج ساله زیر 50 درصد». “اگر رویکردی مانند این، در ترکیب با سایر روش‌های درمانی، سرطان را کمتر تهاجمی کند، قابل توجه است و می‌تواند به بسیاری از بیماران کمک کند.”

یافتن نامزدها

همه سلول ها از سلول های بنیادی مشتق می شوند و مسیرهای تمایز متفاوتی را دنبال می کنند تا به سرنوشت نهایی خود برسند. آزمایشگاه بلانکو به ویژه به تنظیم اپی ژنتیکی هویت سلولی علاقه مند است. به عبارت دیگر، چگونه عواملی به غیر از توالی DNA موجودات زنده می توانند بر چگونگی بلوغ سلول ها تأثیر بگذارند.

بلانکو می‌گوید: «من واقعاً از این ایده استقبال می‌کنم که از نقطه‌نظر اپی ژنتیک، هر سلول در ژنوم دارای DNA یکسان است، به جز جهش‌های نادر، اما می‌تواند عملکردهای کاملاً متفاوتی را انجام دهد. این شگفت انگیز است که چگونه ممکن است این اتفاق بیفتد.

بلانکو و همکارانش با آگاهی از موفقیت درمان تمایز در بیماران مبتلا به APL، به دنبال درک عوامل مولکولی در تنظیم اپی ژنتیکی تمایز سلولی در AML به طور کلی تر بودند. برای انتخاب نامزدها، آنها یک صفحه نمایش با استفاده از سیستم CRISPR-Cas9 اجرا کردند، که می تواند قطعات RNA مرتبط با پروتئین های خاص را در سلول هدایت کند و باعث حذف آنها شود، که سپس بر عملکرد سلول تأثیر می گذارد به گونه ای که می تواند با استفاده از سنجش های مختلف ارزیابی شود. . در این مورد، آنها به دنبال پروتئین هایی بودند که با حذف آنها، تمایز سلولی را تحت تأثیر قرار می داد.

یکی از پروتئین‌های غربال‌شده که بر تمایز سلولی تأثیر می‌گذارد KAT6A بود، آنزیمی که به نام هیستون استیل ترانسفراز شناخته می‌شود، که تغییراتی در DNA ایجاد می‌کند که به طور کلی به فعال کردن بیان ژن به صورت اپی ژنتیکی کمک می‌کند. اگرچه KAT6A قبلاً در زمینه AML مورد مطالعه قرار نگرفته بود، هنگامی که محققان در پایگاه‌های داده‌ای که داده‌های بیان ژن بیماران سرطانی را فهرست‌بندی می‌کردند، بررسی کردند، دریافتند که بیماران AML نسبت به بیماران مبتلا به هر نوع سرطان یا افراد بدون سرطان سطوح KAT6A بالاتری داشتند.

محققان با کسب اطلاعات بیشتر در مورد فعالیت آن، KAT6A را از رده سلولی AML انسانی حذف کردند و دریافتند سلول‌ها کندتر رشد می‌کنند. هنگامی که سلول‌ها را برای داشتن سطوح پایین‌تری از KAT6A دستکاری کردند، نشانگر تمایز افزایش یافت و نشان داد که آنزیم به نوعی مانعی بر سر راه تمایز سلولی ایجاد می‌کند.

برای اینکه ببینند KAT6A ممکن است در یک حیوان چگونه عمل کند، محققان KAT6A را در یک رده سلولی AML مسدود کردند و سپس آن را به موش های دارای نقص ایمنی منتقل کردند. آنها دریافتند که موش هایی که سلول هایی با KAT6A ناک اوت دریافت کرده بودند، نسبت به موش هایی که سلول های AML حاوی پروتئین دریافت کرده بودند، رشد کندتر بیماری داشتند و عمر طولانی تری داشتند.

میخکوب کردن یک مکانیسم

بلانکو و تیمش که اکنون مطمئن بودند که KAT6A از رشد AML با جلوگیری از تمایز پشتیبانی می‌کند، به دنبال شناسایی مراحلی بود که برداشته شد و مولکول‌های دیگری که با آن‌ها تعامل داشت، برای انجام این کار. به عنوان یک هیستون استیل ترانسفراز، KAT6A می تواند یکی از سه تغییر مختلف را به هیستون ها اضافه کند، پروتئین هایی که DNA به دور آنها می چرخد. هنگامی که محققان به بررسی دقیق ژن‌های مرتبط با سرطان خون پرداختند، دریافتند که یکی از این سه، H3K9ac، اغلب با روشن یا خاموش شدن ژن‌ها مرتبط است. و هنگامی که آنها پایگاه داده ای را جستجو کردند که شامل مقدار زیادی اطلاعات در مورد اینکه کدام ژن از نظر عملکردی مرتبط و مرتبط با تکثیر و بقا در سلول های سرطانی است، پروتئینی به نام ENL پیدا کردند که H3K9ac را پس از دریافت اصلاح استیل به آن متصل می کند – همان تغییری که KAT6A کاتالیز می کند.

“قطعاً “آها” وجود داشت! بلانکو می‌گوید لحظه‌ای که ما این پایگاه داده را جستجو کردیم.

این یافته به محققان کمک کرد تا بفهمند که KAT6A چیزی است که به عنوان “نویسنده” شناخته می شود. این اصلاحیه H3K9ac را “نوشته” می کند، و ENL یک “خواننده” است که آن اصلاح را می گیرد و بر اساس آن عمل می کند.

تغییر هویت سلول های سرطانی برای از بین بردن آنها

بلانکو و همکارانش یک «نقطه بدون بازگشت» را برای سلول‌های بنیادی تعریف کردند که در طول مسیر تمایز حرکت می‌کنند، که توسط یک تنظیم اپی ژنتیکی تراکم کروماتین کنترل می‌شود، که باعث می‌شود DNA کمتر در دسترس قرار گیرد. اعتبار: النا پوریتسکایا

بلانکو می‌گوید: «KAT6A زمینه را برای ENL آماده می‌کند تا کار خود را انجام دهد.

با در دست داشتن این درک جدید از مقررات تمایز AML، تیم تحقیقاتی امیدوار است که به آزمایش با مهار KAT6A ادامه دهد تا ببیند آیا می‌توانند کلاس جدیدی از درمان‌های تمایز ایجاد کنند – آنهایی که می‌توانند انواع بیشتری از بیماران AML را درمان کنند.

نقطهی بدون بازگشت

در یک رگه تحقیقاتی مرتبط، آزمایشگاه بلانکو به دنبال درک بیشتر تمایز سلولی به طور گسترده تر است – در سلول های سالم و همچنین سلول های سرطانی. اخیرا گزارش های سلولی مقاله، که در آن بلانکو اولین و نویسنده همکار آن است، طرف دیگر تمایز به محاصره KAT6A را بررسی کرد. یعنی چه چیزی تمایز سلولی را در سلول های طبیعی تنظیم می کند تا سلول های سرطانی.

به طور خاص، بلانکو و همکارانش می خواستند بفهمند سلول ها چگونه به برنامه تمایز متعهد می شوند. آنها بررسی کردند که چه زمانی در مسیر یک سلول به سمت تمایز به یک “نقطه بدون بازگشت” می رسد و پس از آن نمی توانند به شکل نابالغ تر برگردند. آنها استدلال کردند که مکانیسم‌های این فرآیند نشان می‌دهد که سلول‌های سالم چگونه هویت خود را در جای خود قفل می‌کنند.

محققان سلول‌های میلوئیدی را – آنهایی که انواع مختلف سلول‌های خونی را تشکیل می‌دهند – با حذف یک پروتئین مهندسی شده برای توقف تمایز و سپس اضافه کردن آن در مقاطع زمانی مختلف دستکاری کردند. این سلول ها معمولاً حدود پنج روز طول می کشد تا به طور کامل بالغ شوند، اما آنها دریافتند که پس از سه روز، سلول ها نمی توانند در برنامه تمایز خود به عقب بروند. آنها به سرنوشت خود متعهد بودند. کار بیشتر روشن کرد که این فرآیند از نظر اپی ژنتیکی شامل تراکم کروماتین و کاهش دسترسی به DNA تنظیم می شود.

بلانکو می‌گوید چنین یافته‌های علوم پایه در مورد نحوه کارکرد تمایز نه تنها بر زیست‌شناسی عادی روشن می‌کند، بلکه می‌تواند در نهایت در پزشکی احیاکننده یا سرطان کاربرد داشته باشد.

بلانکو می‌گوید: «هدف درازمدت آزمایشگاه من این است که سعی کنم تمایز درمانی را برای کار کردن در سایر انواع AML انجام دهم. هدف من این است که این کار را با مطالعه مکانیسم‌های اساسی نحوه عملکرد برنامه‌های تمایز سلول‌های میلوئید طبیعی انجام دهم، و سپس آنچه را که از این موضوع می‌آموزم و استفاده از آن برای کمک به درک چگونگی شکست این فرآیند در AML انجام دهم. گرفتن کشف سرطان و گزارش های سلولی او می‌گوید که مقاله‌ها با هم نشان‌دهنده پیشرفت به سوی این هدف هستند – پیشرفتی که توسط همکاران و اعضای آزمایشگاه او کمک می‌شود.

بلانکو می‌گوید: «یک چیز شگفت‌انگیز در مورد حضور در پن این است که چقدر از اعضای هیئت علمی خود مراقبت می‌کنند. جلسات و نامه نگاری های زنجیره ای زیادی وجود دارد که به من کمک کرد تا این پروژه را به حرکت درآورم و به تحقق آن کمک کرد.»


نقطه بدون بازگشت: کروماتین تصمیمات سرنوشت سلول را اجرا می کند


اطلاعات بیشتر:
Fangxue Yan و همکاران، KAT6A و ENL یک ماژول کنترل رونویسی اپی ژنتیک را تشکیل می دهند تا برنامه های حیاتی بیان ژن لوکموژنیک را هدایت کنند. کشف سرطان (2021). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1459

M. Andrés Blanco و همکاران، موانع حالت کروماتین یک تصمیم برگشت ناپذیر برای سرنوشت سلول پستانداران را اجرا می کنند. گزارش های سلولی (2021). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109967

ارائه شده توسط دانشگاه پنسیلوانیا

نقل قول: تغییر هویت سلول های سرطانی برای از بین بردن آنها (2021، 1 دسامبر) در 1 دسامبر 2021 از https://medicalxpress.com/news/2021-12-identity-cancer-cells.html بازیابی شده است.

این برگه یا سند یا نوشته تحت پوشش قانون کپی رایت است. به غیر از هرگونه معامله منصفانه به منظور مطالعه یا تحقیق خصوصی، هیچ بخشی بدون اجازه کتبی قابل تکثیر نیست. محتوای مذکور فقط به هدف اطلاع رسانی ایجاد شده است.



[ad_2]