داروی مولکولی کوچک ظرفیت شبیه سازی سلول های بنیادی سرطانی ناشی از ADAR1 را معکوس می کند

محققان دانشکده پزشکی دانشگاه کالیفرنیا سن دیگو، موسسه سلول‌های بنیادی سنفورد و مرکز سرطان مورس گزارش می‌دهند که یک مهارکننده مولکول کوچک پیش‌بالینی به نام ربکسینیب، در مراحل پایانی و پیش‌بالینی، ربکسینیب، ویرایش بیش‌خیم بدخیم را با یک ایزوفرم پروتئین ناشی از التهاب معکوس می‌کند. به عنوان ADAR1 p150. این ایزوفرم پروتئین بدخیم ADAR1 باعث خاموش شدن سیستم ایمنی، متاستاز و مقاومت درمانی در 20 نوع مختلف سرطان می شود.

یافته ها در منتشر شده است سلول بنیادی سلولی.

پروتئین ADAR1 در ایجاد تغییرات در RNA، پسرعموی شیمیایی DNA نقش دارد. به طور خاص، بلوک سازنده RNA آدنوزین را به یک بلوک ساختمانی متفاوت به نام اینوزین تغییر می دهد. این فرآیند به عنوان ویرایش A-to-I شناخته می شود.

به طور معمول، ADAR1 در کنترل پاسخ ایمنی ذاتی – پاسخ اولیه بدن به مهاجمان خارجی – نقش دارد. ویرایش A-to-I انجام شده توسط ADAR1 جنبه های خاصی از RNA بدن را تغییر می دهد تا توسط سیستم ایمنی مورد حمله قرار نگیرد. همچنین تصور می شود که ADAR1 از تکثیر و انتشار برخی ویروس ها مانند ویروس نقص ایمنی انسانی و هپاتیت C با اصلاح RNA آنها جلوگیری می کند. با این حال، بیان بیش از حد افسار گسیخته ADAR1 به سلول های سرطانی اجازه می دهد تا از پاسخ های ایمنی ذاتی میزبان فرار کنند.

تحقیقات قبلی توسط جیمیسون و همکارانش نشان داده است که سیگنال دهی التهابی مخرب در ریزمحیط های بدخیم باعث بروز بیش از حد ADAR1p150، ایجاد لوسمی میلوئیدی مزمن (CML) و برنامه ریزی مجدد بدخیم برخی سلول های بنیادی خونساز (خون) و پیش ساز می شود که باعث پیشرفت اختلالات پیش از لوکمی می شود. میلوفیبروز، برای تبدیل شدن به لوسمی میلوئید حاد (AML). علاوه بر این، ADAR1p150 هم به عنوان محرک مقاومت درمانی و هم به عنوان یک خاموش کننده ایمنی در 20 بدخیمی مختلف ظاهر شده است.

هر دو AML و CML سرطان های نسبتاً غیر معمولی هستند، اما هر دو می توانند کشنده باشند، به ویژه AML ثانویه (sAML)، که نرخ بقای 5 ساله آن تنها 26٪ است. بر اساس آخرین داده های موجود، بیش از نیمی از بیماران در سال اول پس از تشخیص تسلیم به sAML می شوند (10590 مرگ از 21380 مورد جدید در سال 2017).

کاتریونا جیمیسون، نویسنده ارشد این مطالعه، MD، Ph.D.، مدیر مؤسسه سلول های بنیادی UC San Diego Sanford، معاون مدیر، گفت: با وجود پیشرفت های صورت گرفته در درمان هدفمند مولکولی، میزان مرگ و میر تقریباً برای بیش از چهار دهه ثابت مانده است. در مرکز سرطان UC San Diego Moores و استاد پزشکی در دانشکده پزشکی UC San Diego.

ویرایش بیش از حد A-to-I ناشی از سیتوکین های التهابی توسط ADAR1 با مقاومت درمانی در AML، CML، مولتیپل میلوما، میلوفیبروز و 14 نوع مختلف تومور جامد مرتبط است.

در آخرین مطالعه، جیمیسون و همکارانش به دنبال تعیین محرک های خاص اتصال بدخیم ADAR1 و اینکه آیا می توان آن را معکوس کرد، بودند. آنها یک ابزار تصویربرداری غیرتهاجمی را با استفاده از فناوری‌های لوسیفراز درخشان و پروتئین فلورسنت سبز و ابزار سنجش توسعه دادند، سپس مشاهده کردند که rebecsinib از اتصال بدخیم ADAR1 در یک مدل موش انسانی از sAML جلوگیری می‌کند.

جیمیسون گفت: «هدف این است که سرطان را قبل از شروع آن متوقف کنیم. در این مطالعات، به نظر می رسد که ربکسینیب پتانسیل بالایی برای توقف و معکوس کردن ویرایش بیش از حد ADAR1 دارد که از سرطان غیر تهاجمی پیش سرطانی به سرطان مهاجم منجر می شود که قادر به مقاومت در برابر درمان، فرار از ایمنی و متاستاز است.

نویسندگان خاطرنشان کردند که نشان داده شده است که rebecsinib در مطالعات تکمیل شده بر روی حیوانات (پیش از IND) به خوبی قابل تحمل و موثر است و در حال حاضر تحت مطالعات قادر به IND است.

جیمیسون گفت: “این مطالعه پایه و اساس توسعه بالینی ربکسینیب را به عنوان روشی امیدوارکننده برای از بین بردن مقاومت درمانی و عود در بیماران مبتلا به sAML پرخطر و میلوفیبروز ایجاد می کند.”