شماره گیری برای تنظیم دوپامین، سیگنال های محیطی موجود در پارکینسون

محققان دانشگاه آلاباما مکانیسمی حیاتی برای نحوه ادغام سیگنال‌های محیط با اطلاعات ژنتیکی برای تأثیرگذاری بر سلامت و بقای سلول‌های مغز شناسایی کردند که بینشی کلیدی در مورد پیشرفت بیماری پارکینسون ارائه می‌دهد.

در یافته هایی که در مقاله ای که اخیراً در نشریه منتشر شده است مجموعه مقالات آکادمی ملی علوممحققان راه‌های درمانی ناشناخته‌ای را باز می‌کنند که می‌تواند بر این نکته تأکید کند که چگونه تنظیم نیروهای خارج از بدن به محافظت از سلول‌های مغز یا نورون‌ها کمک می‌کند.

دکتر گای کالدول، استاد پژوهشی برجسته دانشگاه در علوم زیستی، که آزمایشگاه او رهبری این تحقیق را بر عهده داشت، گفت: “این فوراً یک گلوله جادویی نیست، اما این کار چیزهای زیادی در مورد احتمالات جدید برای درمان ها به ما می گوید.” ما شواهد محکمی در مورد اینکه چگونه این ترکیب ژنتیکی و مکانیزم محیطی بر تخریب عصبی تأثیر می گذارد نشان دادیم، اما نحوه بهره برداری از آن حوزه بعدی کشف است.»

در حال حاضر هیچ درمان یا درمانی برای پیشگیری یا متوقف کردن این بیماری که بیش از 10 میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می دهد وجود ندارد و سالانه بیش از 60000 آمریکایی تشخیص داده می شوند. مطالعه اخیر نورون هایی را که ماده شیمیایی دوپامین را تولید می کنند مورد بررسی قرار داد. مرگ پیشرونده نورون‌های دوپامین زمینه‌ساز شروع و علائمی است که معمولاً با بیماری پارکینسون مرتبط است، مانند لرزش و لرزش‌های غیرارادی. هنگامی که یک بیمار پارکینسون شروع به نشان دادن علائم بیماری می کند، احتمالاً 50 تا 80 درصد از نورون های دوپامین در بدن خود را از دست داده است.

این تحقیق جدید نشان می‌دهد که چگونه یک پروتئین خاص در بدن، TNK2، به‌عنوان یک نوع شماره‌گیر عمل می‌کند، استفاده از ژن‌های خاص را بالا یا پایین می‌کند و به طور موثر سطوح دوپامین را برای بهینه‌سازی عملکرد و بقای نورون تنظیم می‌کند. در مقابل، جهش در ژن TNK2 انسان منجر به انحطاط نورون های تولید کننده دوپامین می شود که منجر به پارکینسون می شود.

کالدول، دکتر کیم کالدول، استاد علوم زیستی، و دکتر هان-ای پارک، استادیار تغذیه انسانی، و شش دانشجوی UA این مقاله را در PNAS نویسند.

آزمایشگاه کالدولز بودجه ای را از مؤسسه ملی بهداشت دریافت کرد تا عوامل مولکولی را شناسایی کند که بر انعطاف پذیری یا مستعد بودن فرد در برابر تخریب نورون دوپامین تأثیر می گذارد. این تحقیق به اپی ژنتیک می پردازد، مطالعه مکانیسم هایی که ژن ها را در پاسخ به عوامل استرس زای محیطی خارج و خاموش می کند.

محققان UA کشف تقاطعی را گزارش کردند که در آن کنترل سطوح دوپامین و تنظیم پاسخ اپی ژنتیکی با هم تلفیق می‌شوند تا تأثیر ترکیبی آن‌ها بر سلامت نورون‌ها را ایجاد کنند. با توجه به انواع عملکردها و رفتارهای بیولوژیکی مهم مربوط به دوپامین، پیامدهای این تحقیق شامل راه‌های بالقوه برای تأثیرگذاری بر شرایط گسترده، از افسردگی و اسکیزوفرنی تا اعتیاد و پارکینسون است.

برای این مطالعه، محققان ژن‌های کرم‌های گرد کوچک معروف به C. elegans را با تقلید از جهش‌های موجود در بیماران تغییر دادند. این کرم‌ها تقریباً نیمی از ژن‌های خود را با انسان‌ها به اشتراک می‌گذارند، و ویژگی‌های اساسی آن‌ها امکان آزمایش ارزان و سریع برای طیف وسیعی از بیماری‌های عصبی را فراهم می‌کند. محققان UA می‌توانند اثرات مشابه پارکینسون را در نورون‌های دوپامین کرم، به عنوان نمونه‌ای برای آزمایش از دست دادن نورون‌ها در مغز انسان به عنوان بخشی از این بیماری، ایجاد کنند.

یافته‌های قبلی با استفاده از مدل‌های کرم کالدولز به‌طور مکرر به نتایجی منجر شده است که بعداً در تحقیقات انسانی تأیید شد، و مطالعه مورد بحث در این مقاله تأیید قوی دیگری از کرم به‌عنوان یک مدل بالینی برای تحقیقات بیماری‌های عصبی است.

کالدول گفت: «این تحقیق نشان می‌دهد که چگونه می‌توانیم از سیستمی مانند کرم‌ها برای رمزگشایی معنای تغییرات ژنتیکی در انسان استفاده کنیم.» با اضافه بار اطلاعاتی فزاینده داده های توالی یابی DNA انسانی که وجود دارد، تجزیه «موسیقی در نویز» برای تفسیر درست تفاوت های فراوان بین همه ما ضروری است.

اگرچه نسخه کرم TNK2 انسانی، به نام SID-3، کمی متفاوت است، اما سطح دوپامین را در کرم ها به همان روشی که TNK2 در انسان کنترل می کند، کنترل می کند. پروتئین انسانی TNK2 برای کمک به آوردن و بازیافت دوپامین به نورون‌ها شناخته شده است، در حالی که SID-3 در کرم‌ها به تنظیم حمل و نقل تکه‌های یک نوع مولکول‌های کوچک، متحرک و دو رشته‌ای RNA به نام microRNA که در پاسخ به محیط‌زیست عمل می‌کنند، معروف است. تغییر می کند و تعیین می کند که آیا ژن ها بیان می شوند یا خیر.

هنگامی که پروتئین TNK2 جهش می یابد، همانطور که در بیماران پارکینسون یافت می شود، میکروRNA اضافی را تحویل می دهد و به طور مداوم ژن هایی را که به طور معمول تعادل دوپامین را در نورون های دوپامین حفظ می کنند، سرکوب می کند. این همچنین باعث می‌شود که TNK2 به طور همزمان مقدار زیادی دوپامین را بازیافت کند و دوپامین را از فضای بین نورون‌ها که سیناپس نامیده می‌شود، حذف می‌کند.

این ترکیب از کاهش دوپامین سیناپسی، در حالی که ژن های دخیل در محافظت عصبی را سرکوب می کند، توضیح می دهد که چرا بیماران مبتلا به جهش TNK2 پارکینسون را نشان می دهند. این مطالعه مستقیماً نشان داد که پروتئین جهش یافته برای مدت طولانی فعال می ماند و تعادل دوپامین مورد نیاز برای عملکرد طبیعی را از سلول های عصبی سلب می کند.

کالدول گفت: “دوپامین به شدت در بدن تنظیم می شود و کمی تغییر سطح دوپامین می تواند تاثیر عمیقی داشته باشد. با مهندسی کرم ها برای تقلید از جهش های بیمار، ما روشن کردیم که پروتئین TNK2 برای مدت طولانی باقی می ماند.” «شماره‌گیر» به چرخاندن پاسخ نمی‌دهد و آنطور که باید رفتار نمی‌کند، و این عدم تعادل منجر به تخریب عصبی می‌شود.»

پارک، استادیار تغذیه انسانی و شاگردش مدیسون اسکات، مکانیسم مشابهی را برای تنظیم سطح TNK2 در نورون‌های کشت‌شده در آزمایشگاه از موش‌ها نشان دادند. این امر اهمیت یافته های کرم را برای پستانداران گسترش داد و به مثمر ثمر بودن تحقیقات آینده اشاره کرد.

همراه با استادان گای و کیم کالدول و پارک، سایر نویسندگان مقاله شامل بروکر نورس و شانون راسل، دانشجویان فارغ التحصیل اخیر UA، ناتان مونیز و مدیسون اسکات از دانشجویان سابق UA، به همراه کایلی پیتر و لنا سیفارت، فارغ التحصیلان فعلی UA هستند.