نتایج اولیه آزمایش ژن درمانی برای “زوال عقل دوران کودکی” امیدوار کننده است

محققان در یک کنفرانس بین المللی امروز (24 فوریه) خواهند گفت که یک ژن درمانی تحقیقاتی برای سندرم سانفیلیپو – که منجر به نوعی زوال عقل در دوران کودکی می شود – نتایج اولیه امیدوارکننده ای را در یک مطالعه اثبات مفهوم نشان داده است.

این مطالعه نشان داد که از هر پنج بیمار مبتلا به Sanfilippo، چهار بیمار پس از دریافت ژن درمانی تحقیقاتی، OTL-201، به کسب مهارت‌های شناختی در راستای رشد در کودکان سالم ادامه داده‌اند.

با این حال، محققان احتیاط را توصیه می کنند زیرا اکثر بیماران به سن 4 تا 5 سالگی نرسیده اند که در آن شدیدترین مراحل پیشرفت بیماری معمولاً وجود دارد.

سن بیماران کارآزمایی در زمان تجویز OTL-201 6 تا 24 ماه بود و نتایج اولیه بر اساس یک پیگیری متوسط ​​دو ساله (محدوده: نه تا 30 ماه) است.

بیمارانی که در کارآزمایی ثبت‌نام کرده‌اند حداقل به مدت 36 ماه پیگیری خواهند شد که در این مدت محققین مطالعه به گزارش نتایج بیوشیمیایی و بالینی اضافی ادامه خواهند داد.

اختلال متابولیسم ژنتیکی نادر به نام سندرم Sanfilippo نوع A- یا Mucopolysaccharidosis Type IIIA (MPS-IIIA) – یک بیماری ژنتیکی با اثرات مخرب بر سیستم عصبی مرکزی است که حدود 1 در 70000 کودک را تحت تاثیر قرار می دهد.

بیماران مبتلا به MPS-IIIA دارای یک جهش در ژن SGSH هستند که باعث می شود آنها فاقد آنزیمی باشند که معمولاً مولکول های بزرگ قند را تجزیه می کند.

این مولکول‌ها سپس در سلول‌های بدن انباشته می‌شوند و آسیب‌های جبران‌ناپذیری به بسیاری از اندام‌ها از جمله مغز وارد می‌کنند که منجر به التهاب و آسیب به بافت مغز می‌شود.

ژن درمانی تحقیقاتی OTL-201 با جمع آوری سلول های بنیادی خون خود بیمار و قرار دادن یک نسخه فعال از ژن SGSH با استفاده از یک ویروس اصلاح شده که به عنوان ناقل لنتی ویروسی شناخته می شود، کار می کند.

سلول های بنیادی خون اصلاح شده بیمار، که اکنون شامل یک نسخه فعال از ژن SGSH است، سپس به بیمار بازگردانده می شود.

این به بیماران این امکان را می دهد تا این آنزیم SGSH از دست رفته را بسازند و آن را در سراسر بدن از سلول های خونی ساخته شده در مغز استخوان تامین کنند. این سلول های بنیادی می توانند مونوسیت ها را بسازند که سلول های خونی تخصصی هستند که می توانند وارد مغز شوند. این بدان معنی است که آنها می توانند آنزیم SGSH را آزاد کنند تا به طور بالقوه به توقف آسیب به مغز کمک کند.

نتایج نشان داد:

• بهبود در ارزیابی های عصبی شناختی در مقایسه با پیشرفت طبیعی بیماری در یکی از کودکان در 18 ماه پس از درمان.
• سه بیمار دیگر در حال حاضر در محدوده رشد طبیعی شناختی 9 تا 18 ماه پس از درمان قرار دارند، اما برای ارزیابی پیامدها به پیگیری طولانی‌تری نیاز دارند.
• پس از میانگین دو سال، OTL-201 که به طور کلی در همه بیماران به خوبی تحمل می شد، پیوند پایدار در مغز استخوان به دست آورد.
• مقادیر بیشتری از آنزیم SGSH نسبت به مقدار معمول در خون و مایع مغزی نخاعی کودکان سالم مشاهده شد.

شش عارضه جانبی جدی (SAE) در بیماران در این مطالعه گزارش شده است و در نظر گرفته شد که ناشی از روش های مورد نیاز برای تجویز OTL-201 یا بیماری پس زمینه است. هیچ SAE مربوط به OTL-201 در نظر گرفته نشد و هیچ مورد مرگباری تا امروز گزارش نشده است.

پروفسور برایان بیگر، رئیس سلول و ژن درمانی در دانشگاه منچستر، که کار پیش بالینی را انجام داد، گفت: “ما امیدوار بودیم این درمان برای بیماران متحول کننده باشد – و این نتایج اولیه بسیار دلگرم کننده هستند – اما هنوز زمان زیادی وجود دارد. موفق باشی.”

“نکته مهم این است که پروفایل ایمنی درمان تحقیقاتی در حال حاضر در این بیماران مطلوب در نظر گرفته می شود، با ناقل لنتی ویروسی که یک الگوی پلی کلونال ادغام را گزارش می کند، و سلول های بنیادی خون در حال پیوند و تولید سلول هایی در سیستم خونی هستند که قادر به ساخت آنزیم از دست رفته در سیستم خون هستند. بیماران.

پروموتر اختصاصی مونوسیت انسانی در ناقل لنتی ویروسی به گونه‌ای طراحی شده است که خطر ایجاد جهش‌زایی درج شده – روشن شدن تصادفی ژن‌های ایجادکننده سرطان – را داشته باشد. این برای ایمنی آینده بیماران و پتانسیل رشد این درمان حیاتی است. ”

پروفسور رابرت وین، محقق ارشد در بیمارستان کودکان رویال منچستر، بخشی از بنیاد NHS دانشگاه منچستر (MFT) گفت: “این نتایج دلگرم کننده ای برای کودکان مبتلا به MPS-IIIA و خانواده های آنها است که در حال حاضر هیچ درمان موثری ندارند. گزینه ها.”

“علاوه بر پیوند مداوم سلول های اصلاح شده با ژن و سطوح آنزیم SGSH فوق فیزیولوژیکی در محیط، یافته های عصبی شناختی اولیه نشان می دهد که بیشتر بیماران در حال کسب مهارت هایی در راستای رشد کودکان سالم هستند. در یک بیمار نیز شاهد بهبود قابل توجهی بوده ایم. از تاریخچه طبیعی بیماری، و ما امیدواریم که نتایج مشابهی را در سایر بیماران با پیگیری طولانی‌تر مشاهده کنیم.”

پروفسور سیمون جونز، مشاور بیماری های متابولیک ارثی کودکان در مرکز منچستر برای ژنومیک پزشکی در بیمارستان سنت مری و مدیر بالینی مرکز تحقیقات بالینی NIHR منچستر در بیمارستان کودکان رویال منچستر، گفت: «در حال حاضر هیچ گزینه درمانی دیگری برای کودکان مبتلا به MPS وجود ندارد. ما امیدواریم که این درمان تاثیر مثبتی بر زندگی فرزندان ما و خانواده های آنها داشته باشد و علائم این بیماری ویرانگر را بهبود بخشد.”

Leslie Meltzer، Ph.D.، افسر ارشد پزشکی Orchard Therapeutics، گفت: “این یافته های اولیه امیدوارکننده همچنان توانایی پلت فرم ژن درمانی HSC ما را برای فعال کردن مهاجرت سلول های اصلاح شده با ژن به سیستم عصبی مرکزی و تحویل موضعی نشان می دهد. از آنزیم‌ها و پروتئین‌های درمانی به مغز برای تصحیح بالقوه تخریب عصبی در شرایط شدید متعدد، بر اساس برنامه‌های ما در اختلالات نورومتابولیک.

“در حالی که این نتایج اولیه دلگرم کننده هستند، پیگیری طولانی تری لازم است، زیرا اکثر بیماران در این کارآزمایی به سنی نرسیده اند که به طور معمول شدیدترین مراحل پیشرفت بیماری را نشان می دهد. ما با همکاران خود در دانشگاه منچستر کار می کنیم. و بیمارستان کودکان رویال منچستر به دنبال پیگیری بیماران در این مطالعه در حال انجام و مشخص کردن کاملتر مشخصات بالینی و ایمنی OTL-201 هستند.”

نتایج در سمپوزیوم WORLD 2023 در مورد بیماری های لیزوزومی در 24 فوریه ارائه شد.