محققان مولکول هایی را شناسایی می کنند که نمایش ایمنی آنتی ژن ها را در جمعیت انسانی بهینه می کنند

محققان در بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP) انواعی از یک مولکول چاپرون را شناسایی کرده‌اند که اتصال و ارائه آنتی‌ژن‌های خارجی را در جمعیت انسانی بهینه می‌کند، یافته‌ای که می‌تواند در را به روی کاربردهای متعددی که در آن ارائه قوی به سیستم ایمنی مهم است باز کند. از جمله سلول درمانی و ایمن سازی. این یافته ها امروز در منتشر شد پیشرفت علم.

پروتئین های مجتمع اصلی سازگاری بافتی کلاس I (MHC-I) در سطح سلول های تمام مهره داران فک دار یافت می شوند و نقش اساسی در سیستم ایمنی دارند. MHC-I قطعات پپتیدی پروتئین‌ها را از داخل سلول روی سطح سلول نشان می‌دهد و به طور موثر آنها را به سیستم ایمنی که دائماً بدن را برای آنتی‌ژن‌های خارجی یا سمی اسکن می‌کند، «ارائه» می‌کند. هنگامی که پپتیدهای خارجی شناسایی می شوند، آبشاری ایجاد می کنند که به سلول های T سیتوتوکسیک اجازه می دهد تا متجاوزان را از بین ببرند.

برای اینکه یک پپتید به سیستم ایمنی ارائه شود، باید روی پروتئین MHC-I تا شده بارگذاری شود. چندین مولکول این فرآیند را تسهیل می‌کنند، از جمله پروتئین‌هایی که به عنوان چپرون مولکولی شناخته می‌شوند، که به تا شدن MHC-I کمک می‌کنند. تاپاسین و یک مولکول مشابه که به نام TAPBPR شناخته می شود، هر دو چاپرون مولکولی هستند که تا شدن MHC-I و بارگذاری پپتید را تسهیل می کنند. از آنجایی که TAPBR به طور مستقل خارج از مجموعه بارگذاری پپتید عمل می کند، برای کاربردهای بالینی که شامل تبادل پپتید می شود، مانند بارگذاری پپتیدهای ایمنی بر روی مولکول های MHC-I و ایجاد کتابخانه هایی برای شناسایی سلول های T که پپتیدها یا آنتی ژن های آلوده را تشخیص می دهند، مناسب است. یا سلول های سرطانی

با این حال، تبادل پپتیدی با واسطه TAPBPR تا کنون تنها برای مجموعه محدودی از آلوتیپ‌های رایج MHC-I انسانی، معروف به آنتی‌ژن لکوسیت انسانی (HLA)، که استفاده گسترده‌تر از این فناوری‌ها را در کاربردهای زیست‌پزشکی محدود کرده است، کار کرده است. با گذشت زمان، زیرگروه های HLA، که شامل HLA-A، HLA-B، و HLA-C هستند، به گونه ای تکامل یافته اند که همه آلل ها به طور یکسان با TAPBPR تعامل ندارند. این یک مانع در توسعه و تقویت درمان‌های جدید با کمک چاپرون‌های مولکولی بوده است، زیرا برخی آلوتیپ‌های HLA با این مولکول‌ها تعامل ندارند.

برای حل این مشکل، محققان CHOP سه پروتئین مختلف TAPBPR را تجزیه و تحلیل کردند: یکی از انسان، دیگری از مرغ و دیگری از موش. آنها دریافتند که برخلاف TAPBPR انسان، TAPBPR مرغ با ژن های کلاس I خود تکامل یافته است، به طوری که میل ترکیبی بالایی را در بین آلوتیپ های MHC-I حفظ می کند. آنها در تجزیه و تحلیل خود دریافتند که TAPBPR مرغ قادر به واکنش با آلوتیپ های HLA متعدد است که بسیاری از آنها قادر به اتصال به TAPBPR انسان نیستند. آنها همچنین نشان دادند که TAPBPR شیار خالی MHC-I را در یک ترکیب “باز” ​​تثبیت می کند و میل آن را برای بارگذاری پپتید افزایش می دهد.

به طور همزمان، تیم تحقیقاتی با همکاری نزدیک با محققان دانشگاه ایلینویز به سرپرستی Erik Procko، Ph.D، از اسکن جهش عمیق برای مشخص کردن اثرات صدها جهش نقطه‌ای بر TAPBPR انسان استفاده کردند و گونه‌ای را یافتند که توالی جوجه را تقلید می‌کند. . مانند مرغ TAPBPR، این نوع تبادل پپتید را در طیف وسیعی از انواع HLA افزایش داد.

اگرچه ماهیت بسیار پلی مورفیک مولکول‌های MHC-I باعث چالش‌برانگیز شدن مهندسان همراهان «جهانی» می‌شود، تیم تحقیقاتی ما نشان داد که هم یک ارتولوگ مرغ TAPBPR و هم یک نوع انسانی با تنظیمات جزئی می‌توانند تبادل پپتید را در چندین HLA مرتبط با بیماری افزایش دهند. نویسنده ارشد، نیکولاس جی. اسگوراکیس، دکترای تخصصی، دانشیار مرکز پزشکی محاسباتی و ژنومی در بیمارستان کودکان فیلادلفیا، گفت.

این ارتولوگ‌های TAPBPR را می‌توان در تنظیمات ایمنی درمانی سرطان مختلف برای محدود کردن مجموعه پپتیدی و افزایش ایمنی‌زایی مورد استفاده قرار داد. دانش به‌دست‌آمده از مطالعات ما می‌تواند طراحی انواع TAPBPR مهندسی شده با ویژگی HLA و کارایی کاتالیزوری مناسب برای کاربردهای تبادل پپتید و در شرایط آزمایشگاهی را راهنمایی کند. in vivo.”