چگونه یک رگ خونی جدید روی یک تراشه می تواند به محققان در درک بیشتر ناهنجاری های عروقی کمک کند

بدن ما از 60000 مایل لوله های پیچیده تشکیل شده است که نقش حیاتی در انتقال مواد مغذی در سراسر بدن ما، دفع مواد زائد و تامین اکسیژن و خون تازه به اندام های ما دارند.

ناهنجاری‌های عروقی (VMs) گروهی از اختلالات ژنتیکی نادر هستند که باعث تشکیل غیرطبیعی سیاهرگ‌ها، شریان‌ها، مویرگ‌ها یا عروق لنفاوی در بدو تولد می‌شوند. ماشین‌های مجازی می‌توانند با ایجاد انسداد، زهکشی ضعیف و تشکیل کیست‌ها و گره‌خوردگی، در وظایف لوله‌های با ارزش ما تداخل ایجاد کنند.

برای رسیدگی به نیاز به مطالعه بیشتر، دکتر ویلیام پولاچک، استادیار در گروه مشترک مهندسی بیومدیکال UNC-NCSU و گروه زیست شناسی سلولی و فیزیولوژی، و تیم او در سراسر دانشکده پزشکی UNC، مدلی را توسعه داد که از ماشین های مجازی تقلید می کند که به طور خاص در اثر جهش ایجاد می شوند PIK3CA– ژنی که در انواع مختلفی از ناهنجاری های لنفاوی، مویرگی و وریدی نقش دارد.

کار آنها در پیشرفت علم.

“تعدادی از “مشکلات مرغ و تخم مرغ” وجود دارد PIK3CA پولاچک گفت: “جهش باعث اشتباه دیگری می شود؟” یا آیا چیز دیگری در محیط وجود دارد که باعث می شود جهش اثرات شدیدتری داشته باشد؟ کار در یک محیط بسیار کنترل‌شده‌تر، مانند یک مدل میکروسیال، به ما این امکان را می‌دهد که جداسازی کنیم و بفهمیم که ژنتیک بیماری چگونه با آنچه در سلول‌ها اتفاق می‌افتد مرتبط است.”

VM ها در اثر جهش در ژن هایی ایجاد می شوند که رشد عروق را در سراسر بدن هدایت می کنند. زیرواحد آلفا کاتالیزوری فسفاتیدیلینوزیتول-4،5-بیس فسفات 3-کیناز (PIK3CA) یکی از آن ژن هاست. این یک “نقطه داغ” استعاری برای جهش هایی است که به ناهنجاری رگ های خونی کوچکتر کمک می کند و باعث تجمع خون در زیر پوست می شود.

این نوع خاص از ناهنجاری عروقی کمتر از سایرین مورد مطالعه قرار گرفته است و معمولاً در بدو تولد کشف می شود. این بیماری ها با رشد کودک شروع می شوند. از آنجایی که در این مرحله تغییرات زیادی در رشد کودک اتفاق می افتد، مطالعه آن برای محققان می تواند شرایط دشواری باشد.

یک تیم در حال ساخت

دکتر جولی بلات، پروفسور هماتولوژی-آنکولوژی کودکان در بخش UNC اطفال، نیاز به یک رویکرد جدید برای مدل‌سازی این بیماری را دید که اکثر بیماران او را تحت تاثیر قرار می‌دهد.

دکتر بلات که علاقه‌مند به استفاده مجدد از داروهای سرطان برای درمان بیماران کودکان مبتلا به ناهنجاری‌های عروقی است، تلفن را برداشت و با سرماخوردگی با پولاچک که حرفه‌ای مهندس زیست‌پزشکی است، تماس گرفت تا از او بپرسد که آیا می‌تواند یک مدل میکروسیال بسازد. PIK3CA0- ناهنجاری های عروقی خاص.

تقریباً در همان زمان، دکتر ون یی آو، در حال کار بر روی مدرک فوق دکتری خود در UNC Catalyst، یک گروه تحقیقاتی متمرکز بر درک بیماری های نادر در دانشکده داروسازی اشلمن بود. در نهایت، Aw شروع به استفاده از تخصص علوم پایه خود در آزمایشگاه Polacheck در پروژه دیگری کرد.

علاوه بر Blatt و Aw، این آزمایشگاه با Boyce Griffith، Ph.D. همکاری دارد. در بخش ریاضیات و برنامه پزشکی محاسباتی، که به تجزیه و تحلیل ساختارهای شبکه ها کمک می کند.

پولاچک گفت: «به نظر من تمام آن قطعات برای تکمیل کار ضروری بودند. “این چیزی در مورد UNC می گوید زیرا چندین کالج و دپارتمان با هم کار می کردند. هیچ مانعی برای همکاری در این پروژه وجود نداشت.”

یک مدل میکروسیال چگونه کار می کند

مدل‌های میکروسیال فوق‌العاده کوچک – به اندازه یک میلی‌متر – دستگاه‌های سه بعدی هستند که می‌توانند برای کنترل یا شبیه‌سازی محیط درون بدن استفاده شوند. در این حالت، یک قطعه کوچک از بافت رگ خونی سالم در مرکز دستگاه قرار می گیرد. از آنجا، محققان می توانند مواد شیمیایی و نیروهای مکانیکی خاصی را برای شبیه سازی شرایط بدن به مدل معرفی کنند. سپس آنها را آغاز می کنند PIK3CA جهش

برای تأیید اینکه آیا مدل آنها به طور دقیق تظاهرات بیماری را به تصویر می کشد یا خیر، تیم مجبور شد یک مطالعه اثربخشی دارو را انجام دهد.

دو دارو وجود دارد که در حال حاضر برای درمان ناهنجاری های عروقی استفاده می شود: راپامایسین و آلپلیزیب. دومی تازه کشف شده است PIK3CA-مهارکننده خاص که اخیراً توسط FDA برای درمان انواع خاصی از سرطان سینه تایید شده است PIK3CA-طیف رشد بیش از حد مرتبط تاکنون، مطالعات پیش بالینی در مدل‌های موش و بیماران نشان داده است که alpelisib در معکوس کردن نقص‌های ناهنجاری عروقی مؤثرتر است.

پس از انتخاب این دو دارو، پولاچک و اوه درمان را روی دستگاه های خود اعمال کردند. مطالعه موفقیت آمیز بود.

Awe که اولین نویسنده این مطالعه بود، می‌گوید: «رگ‌های خونی قبلاً واقعاً منبسط و بزرگ بودند. “با درمان، دارو توانست آن را کوچک کند و کم و بیش آن را به شکل و عملکرد طبیعی بازگرداند. ما بسیار هیجان زده بودیم که بتوانیم برخی از نتایج را تکرار کنیم. درونکشتگاهی با مدلی که ما ساختیم.”

در حرکت رو به جلو، Awe و Polacheck به دنبال تکرار این یافته در بافت های بیماران ناهنجاری عروقی هستند، به ویژه آنهایی که این بیماری را ندارند. PIK3CA جهش یا نداشتن اطلاعات ژنتیکی واضح اکنون می توان از مدل آنها برای ارزیابی داروهای جدید یا انجام مطالعات هم افزایی دارویی استفاده کرد.

چند مسیر برای مطالعه آینده

اکنون که آنها می دانند مدلشان کار می کند، ون و پولاچک قصد دارند از مدل خود برای مطالعه یک جنبه از جهش به نام دینامیک زمانی و همچنین نحوه تأثیر جهش بر ناهنجاری های بافت لنفاوی استفاده کنند.

این بیماری در ابتدا با یک سلول منفرد شروع می شود که سلول را به دست می آورد PIK3CA جهش سپس، بسیار شبیه یک واکنش زنجیره ای، اثرات جهش در آن یک سلول به سلول های اطراف گسترش می یابد تا زمانی که ناهنجاری به طور کامل تشکیل شود. همانطور که مدل آنها در حال حاضر وجود دارد، آزمایشگاه نمی تواند آن فرآیند طبیعی را تقلید کند.

با این حال، ون در حال حاضر روی یک رویکرد جدید و متفاوت برای یک مدل میکروسیال کار می کند. او قصد دارد پلتفرمی ایجاد کند که به آن‌ها اجازه می‌دهد با سلول‌هایی که سالم هستند شروع کنند و سپس جهش را «تغییر» کنند و پیشرفت آن را در بافت مورد نظر تماشا کنند. در نهایت، به آن‌ها کمک می‌کند تا بفهمند چگونه جهش می‌تواند روی سلول‌های دیگر تأثیر بگذارد و در فضا حرکت کند.

ناهنجاری های عروقی نیز می تواند در بافت لنفاوی رخ دهد. برخلاف رگ‌های خونی، رگ‌های لنفاوی وظیفه دارند مایعات اضافی را در سراسر بدن بازیافت کنند و به عنوان یک شاهراه برای سلول‌های ایمنی برای رسیدن به محل‌های عفونت عمل می‌کنند. اطلاعات بسیار کمی در مورد زیست شناسی سلولی سلول های اندوتلیال لنفاوی وجود دارد، بنابراین پولاچک امیدوار است مطالعه ای مشابه با مطالعه اخیر خود انجام دهد.

پولاچک می گوید: «خروجی ها کمی متفاوت است، زیرا عملکرد غدد لنفاوی با رگ های خونی متفاوت است. با مقایسه و تقابل آنچه در سمت خون و لنفاوی اتفاق می افتد، ما همچنین قادر خواهیم بود در مورد بیولوژی اولیه این دو نوع بافت چیزهایی بیاموزیم.